اللاكتوز والماء - قصة عن التقارب

مقدمة

اللاكتوز هو سكر موجود في حليب الثدييات. ويُستخدم بشكل متكرر في صناعة الأدوية، حيث يُستخدم كمادة رابطة وحشو لملء حجم الأقراص والكبسولات وكمادة مخففة في تركيبات الاستنشاق بالمسحوق الجاف. يوجد اللاكتوز في أشكال مختلفة، ولكل منها خصائصه الخاصة. على سبيل المثال، يتميز اللاكتوز غير المتبلور بخصائص ضغط جيدة، ولكنه أقل ثباتًا من اللاكتوز البلوري بسبب رطوبته العالية. حتى أن أيزومري الشكل البلوري (المسمى ألفا وبيتا لاكتوز) لهما خصائص مختلفة للغاية. عادةً ما يوجد اللاكتوز ألفا لاكتوز في شكل أحادي الهيدرات ويختلف عن الشكل بيتا على سبيل المثال في الذوبان [1]. يجمع اللاكتوز المجفف بالرش بين نوعين من اللاكتوز: وهو عبارة عن مصفوفة من اللاكتوز غير المتبلور الذي يتم فيه تضمين بلورات مونوهيدرات ألفا لاكتوز.

وتعتمد خصائص اللاكتوز إلى حد كبير على حالته الكيميائية: غير متبلور أو بلورات ألفا أو بيتا. وبالتالي، فإن استخدام اللاكتوز في تطبيق معين ينطوي على تحديد دقيق له. نوضح فيما يلي كيف تسمح طرق التحليل الحراري سهلة الاستخدام بتوصيف السواغات الصيدلانية مثل اللاكتوز.

تحديد الهوية لمراقبة الجودة - يكشف DSC عنالمراحل البلورية و/أو غير المتبلورة

DSC (قياس المسعر بالمسح الضوئي التفاضلي) هو طريقة تستخدم بشكل متكرر لمراقبة الجودة لأنها تجمع بين سهولة التعامل مع القدرة على تقييم منحنيات القياس تلقائيًا، على الأقل بالنسبة لمستخدمي DSC NETZSCH.

يصور الشكل 1 منحنى نموذجي لمونوهيدرات ألفا-لاكتوز أحادي الهيدرات. في بداية القياس، تحتوي المادة على جزيء واحد لجزيء واحد من الماء. ترجع الذروة المكتشفة عند 146 درجة مئوية (درجة حرارة الذروة) إلى جفاف العينة. وهنا يتبخر الماء المرتبط بالبلورة. بعد هذه العملية، يكون اللاكتوز في شكل أنهيدرات. ثم يذوب هذا الأنهيدرات عند 216 درجة مئوية (درجة حرارة الذروة).

1) منحنى DSC النموذجي لمونوهيدرات مونوهيدرات اللاكتوز ألفا أثناء التسخين عند 10 كلفن/دقيقة.

يقارن الشكل 2 بين منحنيات DSC لأحادي هيدرات اللاكتوز ألفا (وهو بلوري بنسبة 100%) مع منحنيات لاكتوز جديد مجفف بالرذاذ ولاكتوز مجفف بالرذاذ منتهي الصلاحية. تم الكشف عن ذروة تبخر الماء النموذجية لجفاف أحادي هيدرات اللاكتوز ألفا وكذلك ذروة ذوبان اللاكتوز اللامائي لجميع المواد الثلاث. تسلط الاختلافات في إنثالبي الجفاف الضوء على الاختلافات في النواتج.

حيث إن إنثالبي الجفاف أعلى في اللاكتوز البلوري مقارنةً باللاكتوز المجفف بالرذاذ (157 جول/غم مقابل 126 جول/غم). ويرجع ذلك إلى أن اللاكتوز المجفف بالرذاذ يحتوي على مرحلة غير متبلورة بنسبة 10% تقريبًا. يتم حساب الإنثالبي بالنسبة إلى كتلة الجزء البلوري الموجود في العينة. تقابل هذه الكتلة 100٪ من العينة بالنسبة إلى مونوهيدرات ألفا-لاكتوز (عينة بلورية كاملة) وحوالي 90٪ فقط بالنسبة إلى اللاكتوز المجفف بالرذاذ.
يشبه إنثالبي الجفاف للاكتوز المجفف بالرذاذ المنتهي الصلاحية إلى حد كبير لاكتوز البلوري. وهذا يدل على أن اللاكتوز المجفف بالرذاذ تغير أثناء التخزين.
توفر نظرة على المنحنيات في النطاق المكبّر بين 0 درجة مئوية و120 درجة مئوية تفسيرًا أوليًا لهذا السلوك. تم اكتشاف انتقال زجاجي فقط في منحنى DSC للاكتوز المجفف بالرذاذ الجديد. يبدو أنه أثناء التخزين، يتبلور الجزء غير المتبلور الموجود في اللاكتوز المجفف بالرذاذ؛ وبالتالي، بعد تاريخ انتهاء الصلاحية، لم تعد المادة تحتوي على أي لاكتوز غير متبلور، بل على المنتج المتبلور فقط. هذا الاستنتاج مهم للغاية لأن الجزء غير المتبلور الموجود في اللاكتوز المجفف بالرذاذ مسؤول عن خصائص الضغط الأفضل من اللاكتوز البلوري.

2) منحنيات DSC لمونوهيدرات ألفا-لاكتوز أحادي الهيدرات، واللاكتوز المجفف بالرش الجديد واللاكتوز المجفف بالرش منتهي الصلاحية.

3) تكبير الشكل 2: نطاق درجة الحرارة المقابلة لدرجة حرارة الانتقال الزجاجي للاكتوز غير المتبلور.

كمية الماء في اللاكتوز: حالة للميزان الحراريميزان الجاذبية الحرارية

من أجل فهم دور الماء في اللاكتوز المجفف بالرذاذ بشكل أفضل، تم إجراء تحليلات قياس الثقل الحراري (TGA). في مثل هذه الاختبارات، يتم تسجيل التغيرات الكتلية للمادة خلال برنامج زمني/درجة حرارة محدد.

ويسمح الاقتران مع مطياف FT-IR بتحديد الغازات المتصاعدة.

ويوضح الشكل 4 منحنى TGA الناتج الذي تم إجراؤه على اللاكتوز المجفف بالرذاذ (باللون الأخضر). بالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن آثار الماء وثاني أكسيد الكربون والإيثانديول التي اكتشفها مطياف الأشعة تحت الحمراء FT-IR عند مخرج الميزان الحراري الوزني في الغازات المتطورة، باللون الأسود والوردي والأزرق. ترتبط أول خطوتين لفقدان الكتلة بنسبة 0.5% و4.5% بتطور الماء. على الرغم من أن المادة نفسها تتبخر، إلا أن العملية تحدث في درجات حرارة مختلفة. وذلك لأن الماء يرتبط بشكل مختلف. تأتي الخطوة الأولى، المتعلقة بفقدان الكتلة بنسبة 0.5%، من تبخر الماء السطحي. أما الخطوة الثانية، التي تبلغ 4.5%، فتحدث عند درجة حرارة أعلى وتتوافق مع ذروة الجفاف بالتبخر السطحي الموضح في الشكل 2. وتنبع من تبخر الماء البلوري المرتبط بجزيئات اللاكتوز.

4) قياس TGA-FT-IR على اللاكتوز المجفف بالرذاذ.

تتوافق خطوة فقدان الكتلة الإضافية المكتشفة عند درجة حرارة 224 درجة مئوية (درجة حرارة البداية في منحنى TGA) مع تحلل اللاكتوز. يؤدي تحلل اللاكتوز في جو خامل إلى تكوين الإيثانديول وثاني أكسيد الكربون.

يمكن استخدام كمية الماء البلوري لحساب نسبة مونوهيدرات اللاكتوز ألفا-لاكتوز الموجودة في اللاكتوز المجفف بالرذاذ. وهذا ممكن لأن جزيء واحد

جزيء واحد من الماء مرتبط بجزيء واحد من اللاكتوز، لذا فإن خطوة فقدان الكتلة بنسبة 5% تشير إلى أن المادة عبارة عن لاكتوز أحادي الهيدرات بالكامل دون أي مرحلة غير متبلورة. وتعد هذه النتيجة مهمة لتطبيقات مثل تصنيع الأقراص لأن اللاكتوز غير المتبلور والبلوري يختلف اختلافًا كبيرًا في خصائص الضغط.

تقارب الماء

ماذا يحدث إذا تم تخزين اللاكتوز المجفف بالرذاذ في جو رطب؟ يعرض الشكل 5 منحنيات قياس الجاذبية الحرارية للاكتوز المجفف بالرذاذ، المقاس كما ورد (باللون الأخضر) مقارنةً بالمنحنى الناتج لنفس العينة المخزنة لمدة أسبوعين في جو رطب (باللون الأزرق).

5) اللاكتوز المجفف بالرش مع وبدون تخزينه في جو رطب.

يؤدي التخزين إلى زيادة حادة في كمية المياه السطحية (0.5% إلى 4.5%). هذه المعلومات ذات أهمية كبيرة لأن ارتفاع المحتوى المائي قد يؤدي إلى تكتل المسحوق. تجدر الإشارة إلى أن اللاكتوز الذي يبلغ حجم جسيماته 300 ميكرومتر يمكن أن يتكتل بسهولة بمجرد أن يكون المحتوى المائي أعلى من 3%. [2]

لا يؤثر التخزين في جو رطب على المحتوى المائي السطحي فحسب، بل يؤثر أيضًا على نسبة الطور البلوري إلى الطور المتبلور. ويؤدي حساب الماء البلوري دون النظر إلى الماء السطحي، أي المتعلق بكتلة العينة دون الماء السطحي، إلى وجود ماء بلوري بنسبة 4.5% في اللاكتوز الأولي، مقارنةً بنسبة 4.9% للاكتوز بعد التخزين. وهذا يعني أن جزءًا من اللاكتوز غير المتبلور تبلور في مونوهيدرات اللاكتوز ألفا أثناء التخزين في جو رطب.

اللاكتوز غير المتبلور حساس للغاية للماء، على عكس الأشكال البلورية من اللاكتوز التي لا تتسم بالحساسية للماء. ينتج عن تخزين اللاكتوز المجفف بالرذاذ في جو رطب زيادة في المحتوى المائي السطحي، وبالتالي تبلور الجزء غير المتبلور من المنتج. وينتج عن ذلك خصائص جديدة من حيث قابلية الانضغاط وقابلية تدفق المسحوق.

الخاتمة

يوجد اللاكتوز في أشكال غير متبلورة وبلورية مختلفة، ولكل منها خصائصه وتطبيقاته في صناعة الأدوية.

ويعد DSC هو الطريقة المفضلة لتحديد هذه الأشكال المختلفة. ويحدد تحليل قياس الثقل الحراري التكميلي، بدقة شديدة، كمية الماء الموجودة في مادة اللاكتوز ويحدد الماء السطحي والبلوري بشكل منفصل. ونظرًا لوجود علاقة بين كمية الماء البلوري ونسبة مونوهيدرات اللاكتوز ألفا، يمكن استخدام هذه الأداة أيضًا لتحديد نوع اللاكتوز.

وتستخدم كلتا الطريقتين لمراقبة الجودة. وهي ذات أهمية كبيرة بالنظر إلى أن اللاكتوز، بالإضافة إلى المكونات الصيدلانية الأخرى، يمكن أن يتحول بمرور الوقت وفي ظل ظروف التخزين المختلفة. وفي نهاية المطاف، ستؤدي هذه التغييرات في النهاية إلى إعاقة الإنتاج والإضرار بجودة المنتج. على سبيل المثال، أثناء تصنيع القرص، قد تنشأ مشكلات تتعلق بقابلية الانضغاط وقابلية تدفق المسحوق وثبات القرص. DSC وTGA هما أداتان لتجنب مثل هذه المشكلات.