Въведение
Установено е, че температурата на топене на различни твърди вещества, като например някои полимери, мастни киселини, Ionic течности и фармацевтични съединения, се понижава значително в присъствието на свръхкритичен въглероден диоксид (scCO2) поради разтворимостта наCO2 в стопилката. Този ефект може да бъде от полза за обработката или кристализацията на материалите от техните стопилки, особено ако те са чувствителни към топлина. Податливостта на даден материал към понижаване на температурата на топене в присъствието на scCO2 може да се изследва чрез използване на DSC при високо налягане (HP-DSC) за измерване на температурата на топене на материала при повишено налягане наCO2, дори без да се достигат свръхкритични условия. В това проучване е изследван ефектът на високото налягане на въглеродния диоксид върху температурата на топене на фармацевтичното съединение пироксикам, нестероидно противовъзпалително средство (НСПВС). Докладвани са четири безводни кристални форми (полиморфи) на това съединение [1]. Предлаганата в търговската мрежа форма I, с температура на топене около 201 °C, е най-стабилната кристална форма. Доказано е, че температурата на топене на форма I се понижава значително в присъствието на scCO2 [1]. Тъй като пироксикамът се разлага при топене, понижаването на температурата на топене на съединението може да бъде от полза за отглеждането на други кристални форми (напр. форма III) от стопилката, които са трудно достъпни чрез кристализация от разтвори в органични разтворители.
Експериментални подробности
Пироксикам (TCI America) е използван, както е получен. Измерванията на DSC бяха извършени с NETZSCH DSC 204 HP Phoenix® върху 4-6 mg проби в отворени 25 μl алуминиеви тигели. Пробите бяха нагрявани при 10 K/min под поток от N2 илиCO2 с налягане от 1 до 40 bar при скорост на потока 100 mL/min или под статична атмосфера наCO2 за постигане на налягане >55 bar. За проверка на температурното калибриране на уреда е използван индиев стандарт, който не се е променял при различните атмосфери и налягания.
Резултати
На фигура 1 са показани преходите на топене в DSC кривите на пироксикам форма I при налягане наCO2 в околната среда и налягане наCO2 от 40 bar и 63 bar. Докато измерванията при налягане на околната среда и 40 bar са извършени при динамичен поток наCO2, измерването при 63 bar е извършено при статична атмосфера наCO2 в затворена система. Максималното налягане от 55 bar от резервоара заCO2 е било допуснато до HP-DSC при температура на околната среда, а системата е била затворена, така че налягането е нараствало със загряването, достигайки 63 bar в началото на топенето на пробата. Екстраполираната начална температура на пика на топене на пироксикам от 201,3 °C при околно налягане съответства на литературната стойност1. Началото на топенето е понижено с приблизително 5,5 K до 196°C при 40 barCO2. Тя се понижава с още 2,5 K при налягане наCO2 от 63 bar.
За да се потвърди, че ефектът на понижаване на температурата на топене на пироксикам чрез увеличаване на налягането наCO2 е специфичен заCO2, беше изследван ефектът на увеличаване на налягането на N2 върху поведението на топене на съединението. На фигура 2 са показани пиковете на топене на пироксикам под въздействието на N2 при налягане на околната среда, 10 bar и 40 bar. За разлика от ефекта на потискане на точката на топене при увеличаване на налягането наCO2, увеличаването на налягането на N2 доведе до леко повишаване на точката на топене на пироксикам, което съответства на поведението на повечето материали, които претърпяват разширение при преминаването си от твърди в течни вещества.
Резюме
HP-DSC измерванията показаха, че пироксикамът претърпява понижение на температурата на топене с около 8 K в присъствието на атмосфера от 63 бараCO2 в сравнение със ситуацията при околно налягане. Това проучване демонстрира полезността на HP-DSC измерванията за скрининг на твърди вещества за потенциално понижаване на температурата на топене в scCO2, дори когато наляганията са под необходимите за достигане на свръхкритична фаза.