Въведение
Съдържанието на разтворители в лекарствата се контролира стриктно, тъй като остатъчните разтворители могат да повлияят на ефикасността на лечението и дори да позволят на лекарството да предизвика определена степен на токсичност. В процеса на производство на активни фармацевтични съставки (API) неизбежно се използват вода или органични разтворители, като например етилов ацетат, ацетон и други. Много от тези органични разтворители са токсични. Поради това измерването на остатъчните разтворители (качествено и количествено) се превърна във важен въпрос.
Фармацевтичната промишленост обикновено използва методите на газовата хроматография (ГХ) за измерване на остатъчните разтворители. Методът на GC обаче има своите недостатъци: Температурата на измерване не трябва да е твърде висока, когато се използва конвенционално впръскване в главата, а пробата трябва да се стабилизира в температурния диапазон на теста. Пробата трябва да бъде разтворена преди изпитването, което не позволява пълно "изпитване на място" - и, както може да се предвиди, състоянието на разтваряне на пробата, изборът на разтворител и т.н. са важни фактори при измерването на остатъчните разтворители. Може да се очаква, че подготовката на пробата и изборът на разтворител оказват известно влияние върху изпитването.
Експериментален
В този момент системата STA Jupiter® е свързана с квадруполен масспектрометър Aëolos®, за да се получат значими резултати за съдържанието и идентичността на остатъчния разтворител. Пробата беше нагрята, за да се наблюдава процесът на загуба на маса, и едновременно с това отделените газове бяха прехвърлени в масспектрометъра (МС), за да се анализират видовете на отделяния газ.
В този случай масспектрометърът регистрира масови числа m/z 17, m/z 18, m/z 28 (CO, N2), m/z 40 (Ar), m/z 43, m/z 44 (CO2), m/z 45, m/z 61, m/z 70 и m/z 88, които откриват постоянни газове и отделяне на типични разтворители като вода (m/z 17, 18), ацетон (m/z 43) и етилов ацетат (m/z 43, 45, 61, 70, 88).
Параметър на измерване
| Режим на измерване: | TGA-QMS |
| Скорост на нагряване: | 10 K/min |
| Маса на пробата: | 9.67 mg |
| Температурен диапазон: | 35°C до 220°C/250°C |
| Газова атмосфера: | Аргон |
Резултати и обсъждане
Резултатите са показани по-долу; термогравиметричната диаграма (зелена крива) показва, че пробата губи маса на две стъпки от 2,3 % и 1,98 % в диапазона RT-200 °C, а общата загуба на маса възлиза на 4,28 %*9,67 mg=0,4138 mg. Анализът на получените MS данни разкрива увеличение на m/z 18, което корелира добре със стъпките на загуба на маса. Това масово число доказва освобождаването на вода; вижте синята крива. Освен това беше открит много small пик при m/z 43, което показва, че са налице small количества други разтворители.
Количеството на отделената вода може да се определи количествено с помощта на известния стандартен материал - калциев оксалат монохидрат, който отделя 12,3 % вода в диапазона между стайна температура и 250 °C; вж. фигура 2.
Беше създадена калибрационна крива, като се използваха няколко различни маси на пробата от калциев оксалат монохидрат, като количеството на освободената вода се свързваше с площите под кривата на m/z 18; вж. фигура 3. Използвайки тази корелация, количеството вода, освободено от фармацевтичната проба, беше количествено определено на 0,387 mg (оранжева точка от данни). По този начин може да се заключи, че количеството на допълнителния разтворител, например ацетон или етилацетат, е около 0,027 mg.
Втора проба от същия материал се нагрява до 250°C. В термогравиметричната крива се появява друга стъпка на загуба на маса, като при 220°C загубата на маса е 2,7 %. Тук сигналът на йонния ток показва едновременно увеличаване на няколко масови числа като m/z 18, m/z 28, m/z 43, m/z 44 и m/z 45, които не могат да бъдат свързани с един разтворител; вж. фигура 4. Това показва, че третата стъпка на загуба на тегло не е просто изпарение на разтворителя, а разлагане на пробата.
Заключение
Тези измервания демонстрират способността на свързването на TGA-MS да открива и анализира следи от отделени газове. По-специално, чувствителността за откриване на токсични разтворители във фармацевтични продукти е достатъчно висока, за да замени частично доста сложния метод GC-MS headspace, който обикновено се използва във фармацевтичната област. За определяне на количеството на определена молекула, например вода, може да се използва калибрационна крива. Предимството на тази свързваща техника е, че следите от тези критични газове могат да бъдат открити и количествено определени без предварителна обработка на фармацевтичната проба. Освен това изпаряването на остатъчните разтворители може да бъде ясно отделено от началото на разлагането на пробата.