Терминология във фармацията - термичният анализ дава цялостна картина

Въведение

По-долу са обяснени някои термини, специфични за фармацевтичната област:

• Термична стабилност
• Съвместимост
• Полиморфизъм
• Псевдополиморфизъм

1. Термична стабилност

Стандарт ASTM E2550 описва термичната стабилност на даден материал като "температурата, при която материалът започва да се разлага или реагира, и степента на промяна на масата с помощта на термогравиметрия". Той добавя, че "липсата на реакция или разлагане се използва като показател за термична стабилност".

На фигура 1 е показана TGA кривата на ацетилсалицилова киселина при нагряване до 600 °C в азотна атмосфера.

Откриват се две стъпки на загуба на маса, които лесно се разпознават по двата пика в кривата DTG (^първа производна на кривата TGA). TGA-FT-IR изследванията показват, че по време на първата стъпка се отделят оцетна киселина (основната част) и салицилова киселина. По време на втората стъпка се отделят салицилова киселина и_CO2 (в резултат на по-нататъшното разлагане на ацетилсалициловата киселина) [1].

Всяка от тези стъпки на загуба на маса се определя от:

• температурата
• изменението на масата

Теоретично за една стъпка на загуба на маса могат да бъдат показани три температури:

• Максимална температура на DTG (1-ва производна на TGA кривата)
• Екстраполирана температура на настъпване съгласно стандарта ISO 11358-1. Това е "точката на пресичане на базовата линия в началото на измерването и допирателната към кривата TGA в точката на максимален градиент"

Начална температура съгласно стандарт ASTM E2550. Това е "точката на TGA кривата, в която за първи път се наблюдава отклонение от установената базова линия преди термичното събитие"

В представения пример първата стъпка на загуба на маса настъпва при 161 °C (пик на кривата DTG, фигура 1), при 143 °C (екстраполирана температура на начало на кривата TGA, фигура 1) или 102 °C (температура на начало съгласно ASTM E2550, фигура 2). Тази трета стойност се използва за оценка на термичната стабилност.

Методът е ограничен до материали, които реагират или се разлагат в изследвания температурен диапазон, и не може да се използва за сублимация или изпарение.

Забележки относно условията на измерване:

Тъй като резултатите се влияят от масата на пробата, атмосферата (газ и дебит), скоростта на нагряване и вида на тигела, е изключително важно да се посочат условията на измерване. По същата причина резултатите за две проби могат да се сравняват само ако измерванията са извършени при абсолютно еднакви условия.

Като цяло се препоръчват следните условия на измерване:

• Маса на пробата: между 1 и 10 mg, например 5 mg
• Скорост на нагряване: 10 до 20 K/min (по-ниска стойност при енергийни реакции: 1 до 10 K/min)
• Скорост на потока на атмосферата: 20 до 100 ml/min

В представения пример термичната стабилност при 102 °С за ацетилсалицилова киселина е дадена за измерване в динамична азотна атмосфера (газов поток: 40 ml/min), извършено върху проба от 5 mg при скорост на нагряване 10 К/min (фигура 2).

Термична стабилност и срок на годност

Анализ чрез кинетика Neo

Термогравиметричното измерване показва влиянието на температурата върху даден материал в определена атмосфера. Ако наблюдаваната загуба на маса зависи от скоростта на нагряване, тогава е възможно да се използват TGA измервания при различни скорости на нагряване, за да се извърши кинетичен анализ на реакцията. За тази цел NETZSCH предлага софтуера Kinetics Neo. Той позволява да се моделира кинетиката на реакции от една до няколко стъпки. Този софтуер може да причисли всяка отделна стъпка към различни типове реакции със собствени кинетични параметри, като например енергия на активиране, ред на реакцията и преекспоненциален фактор. Въз основа на резултатите Kinetics Neo може да симулира реакцията(ите) за зададени от потребителя температурни програми, например за изотерми с дълъг период на действие. Ето защо прогнозите, изчислени с Kinetics Neo, дават информация за срока на годност по отношение на термичната стабилност на даден материал, т.е. времето, през което той остава стабилен при определени атмосферни и температурни условия.

Определяне на термичната стабилност

Пример за определяне на срока на годност по отношение на термичната стабилност на фармацевтичен продукт е обяснен в NETZSCH Application Note 122 [2].

Бележки относно определянето на срока на годност на лекарствен продукт по отношение на термичната стабилност:

1. Извършване на TGA измервания при различни скорости на нагряване
2. Извършване на оценка на кинетиката с Kinetics Neo
3. Използвайте определения кинетичен модел, за да прогнозирате поведението на пробата за определени температури и време
4. Валидирайте кинетичния модел чрез сравняване на измерване при изотермична температура с кривата, изчислена с Kinetics Neo.

Важни забележки:

• Фактори, различни от температурата и атмосферата, също оказват влияние върху срока на годност на продукта, напр. влажност, светлина или загуба на смесимост в случай на мазила. Ето защо прогнозите, извършени с TGA и Kinetics Neo, не дават информация за пълния срок на годност на продукта, а само за срока му на годност по отношение на термичната стабилност.
• Прогнозите са валидни за вещества, които са в едно и също физическо състояние при температурата на прогнозиране и при температурата на началото на разпадане. Ако даден материал е в твърдо състояние при стайна температура и се разтопи, преди да започне да се разлага, тогава кинетичният анализ на разлагането е валиден само за течното състояние. В такъв случай не може да се извърши прогнозиране с помощта на изчисления модел при температури под точката на топене.

2. Съвместимост

По принцип фармацевтичната формула съдържа една активна фармацевтична съставка и няколко помощни вещества.

Активната фармацевтична съставка, наричана още API (Active Pharmaceutical Ingredient), е веществото, което има "пряк ефект върху диагностицирането, лечението, смекчаването, третирането или превенцията на заболяването" [3].

Различните помощни вещества имат различни цели: те могат да улеснят производствения процес, да подобрят външния вид на крайния продукт (цвят, вкус) и да помогнат за правилното доставяне на API.

Присъствието на помощните вещества във формулата не трябва да влияе върху ефикасността, стабилността или безопасността на лекарството. С други думи, трябва да се гарантира, че API и помощните вещества са съвместими.

Първоначална информация за съвместимостта на лекарството и помощното вещество може да се получи с помощта на термичен анализ, по-конкретно с DSC и TGA.

Бележки относно определянето на взаимодействията на API и ексципиента:

1. Извършете DSC и TGA измервания на API и отделно на ексципиента
2. Смесете API и ексципиента (50/50 тегло)
3. Извършете DSC и TGA измерване на сместа API+екципиент

DSC криви на API, помощно вещество и смеси

На фигура 3 е показано как DSC кривите дават информация за потенциалното взаимодействие между два компонента. Получената DSC крива, която не показва взаимодействие между API и помощното вещество (фигура 3в), показва, че помощното вещество е препоръчително за състава, в който се използва API. Появата на нов пик в сместа, изчезването на пик или промяната на пика на топене (по форма, позиция или енталпия) показва, че има взаимодействие между двата компонента (фигура 3г). Това обаче не означава непременно, че лекарството и помощното вещество не са съвместими. За да се потвърди несъвместимостта, ще трябва да се проведат допълнителни изследвания с други техники (рентгенография, спектроскопия, хроматография и др.).

Функцията за суперпозиция в софтуера за оценяване от NETZSCH позволява да се изобрази кривата, която би се получила за дадена смес, ако няма взаимодействие между двата компонента. За да се извърши това, кривите на отделните вещества се зареждат в софтуера за оценяване и се изчислява "наложената" крива. След това е много лесно да се направи сравнение между измерената крива на сместа и кривата, изчислена с помощта на "суперпозиция".

Фигури 4 и 5 показват как да се процедира с примера за диклофенак натрий и магнезиев стеарат. Проведени са DSC и TGA измервания. На фигури 4а и 5а са показани DSC и TGA кривите съответно на двете вещества по време на нагряване.

Ендотермичният пик между стайна температура и 130 °C, открит в DSC кривата на магнезиевия стеарат (фигура 4а, червена крива, горе), се дължи отчасти на изпарението на вода. Той съответства на загубата на маса в TGA кривата (4,1%) за този температурен диапазон. Пикът на отделяне на вода се припокрива с топенето на магнезиевия стеарат [9].

Диклофенак натрий (фигура 4а, синята крива, по-долу) показва ендотермичен пик при 291°C, който съответства на неговото топене. Екзотермичният процес, който следва непосредствено след топенето, е свързан със загуба на маса от 46 % и е резултат от разлагането на диклофенак.

Прилагането на SuperPosition (фигури 4б, 5б) позволява да се сравни измерената крива на сместа с изчислената крива, която би се получила в случай на липса на взаимодействие. Липсата на разлика между двете криви означава, че сместа е съвместима.

В този пример разлагането на сместа започва при 278°C, т.е. при по-ниска температура, отколкото за самия ексципиент (фигура 5в). Пикът на топене, характерен за диклофенак, вече не се проявява в сместа. Вместо това се открива широк ендотермичен пик при 264°C (фигура 4в).

Фактът, че в примера са открити разлики, показва, че има взаимодействие между диклофенак натрий и магнезиев стеарат (фигури 4в и 5в).

Друг пример за изследване на съвместимостта на диклофенак натрий с различни помощни вещества чрез DSC и TGA е даден в NETZSCH Application Note 120 [4].

3. Полиморфизъм

Полиморфизмът е способността на даден материал да съществува в повече от една кристална форма. Различните полиморфни форми на дадено фармацевтично вещество обикновено се наричат α, β, ... или I, II, ... или A, B, ..., като модификацията α/I/A е най-стабилната.

Във фармацевтичната промишленост полиморфизмът е голямо предизвикателство, защото дори две полиморфни вещества да имат един и същ химичен състав, те се различават по своите свойства. Тъй като едно полиморфно вещество може да промени структурата си с течение на времето, по време на съхранението му могат да настъпят неочаквани промени в неговата бионаличност, физични свойства, стабилност и др. По тази причина, както и във връзка с регистрацията на патент, е изключително важно да се знае и да се познава съществуването на всички потенциални модификации на полиморфното вещество и свойствата, стабилността и качеството на всяка от тях.

На фигура 6 е показано DSC измерването на парацетамол. Този API (активна фармацевтична съставка) има три модификации, наречени I, II и III. Модификация III е нестабилна и поради това е трудно да се характеризира. Модификациите I и II се различават по термодинамичната си стабилност и по способността си за компресиране. Те могат лесно да бъдат идентифицирани с помощта на DSC, тъй като температурата на топене се открива при различни температури. Пикът на топене при 169 °C (екстраполирана температура на настъпване, зелена крива) е типичен за моноклинната форма. Това е модификацията с най-висока температура на топене, а също и най-стабилната. Пикът при 157°C (екстраполирана температура на настъпване, синя крива) принадлежи на орторомбичната форма, която се характеризира с по-добри свойства на компресия [5, 6].

Въпреки че форма II може да бъде директно компресирана без добавяне на помощно вещество за подобряване на компресируемостта, търговският парацетамол се произвежда от моноклинната форма (форма I) поради по-добрата ѝ стабилност [7, 8].

Други примери за характеризиране на различни модификации на полиморфно вещество са дадени в NETZSCH Application Note 127 [10].

4. Псевдополиморфизъм

Две псевдополиморфни модификации имат различни кристални форми в резултат на хидратация или разтваряне.

При солвата молекулите на разтворителя са уловени в кристалната структура на веществото. Ако то съдържа повече от два разтворителя, се нарича хетеросолват.

При хидрата разтворителят във връзка с лекарството е вода.

Охарактеризирането на солвати и хидрати се извършва с термогравиметрия, евентуално съчетана с анализ на отделен газ. Измерването на TGA дава информация за количеството на разтворителя/водата, присъстващи в пробата, и по този начин за степента на солватиране/хидратиране. Свързването позволява да се идентифицират разтворителите, които се освобождават по време на нагряването.

Заключение

С помощта на термичен анализ, по-специално DSC и TGA, могат да се изследват различните свойства на API и помощните вещества. Това, от своя страна, позволява да се определят термичната стабилност, съвместимостта и полиморфизмът и псевдополиморфизмът на фармацевтичните продукти.