Въведение
Уплътняването се определя като "формиране на твърд образец с определена геометрия чрез компресиране на прах" [1]. Уплътняването на фармацевтичен прах в таблетка се състои от три различни етапа. Първо, прахът, съдържащ активната съставка и различните помощни вещества, се напълва в матрицата. На втория етап прахът се компресира. Накрая таблетката се изтласква и може да се опакова.
Ефикасността на обработката, особено на първия етап, зависи от течливостта на формулата [2]. От своя страна, много фактори влияят върху течливостта на праховете: размер на частиците и разпределение по размер на частиците, съдържание на влага, температура, взаимодействия на помощните вещества помежду им, взаимодействия между активната съставка и помощните вещества и др.
Формулите, използвани във фармацевтичната промишленост за производство на таблетки, представляват смес от различни прахове, които могат да си взаимодействат и да влияят върху обработката на таблетката. По-долу изследваме влиянието на магнезиевия стеарат върху взаимодействието на спрей-изсушените частици лактоза.
Материали
Два търговски образеца бяха подложени на реологичен анализ:
- Спрей-изсушена α-лактоза монохидрат, състояща се от 10 % до 20 % аморфна фаза и 90 % до 80 % кристална фаза
- Магнезиев стеарат
Метод
Подготовка на пробата
Спрей-сушената лактоза и магнезиевият стеарат бяха измерени във вида, в който са получени. Три смеси от спрей-изсушена лактоза с 1 % (w/w) магнезиев стеарат бяха приготвени и измерени при същите условия като чистите вещества. Смесите бяха приготвени непосредствено преди измерванията.
Праховете бяха потупвани ръчно 10 пъти, за да се получи обем от 31 ml, което съответства на 20 g лактоза и смес от лактоза и магнезиев стеарат или 9,5 g магнезиев стеарат.
Реологични измервания
За извършване на измерванията е използван апарат Kinexus ultra+ Prime, оборудван с цилиндричен патрон. В цилиндричната касета беше въведена чаша с диаметър 37 mm, а като горна геометрия беше използвана метална лопатка с 2 лопатки (диаметър: 32,5 mm, неръждаема стомана 1.4404).
В чашата е поставен обем от 31 ml от праха. Горната геометрия е въведена в чашата с постоянна ъглова скорост от 5 rad∙s-1 и е спусната с постоянна скорост от 1 mm∙s-1 до достигане на абсолютна междина от 5 mm.
Флуидизация
Всяка проба е подложена на флуидизация, състояща се от скокообразно увеличаване на вискозитета на срязване между 100 s-1 и 3000 s-1 , последвано от 5-минутна почивка. По време на тази стъпка се намаляват взаимодействията между частиците [2] и се заличава влиянието на историята на пробата.
Течливостта на праховете е много чувствителна към различни фактори, напр. съхранението и подготовката на пробите. След етапа на флуидизация и няколко минути покой всички материали са били подложени на еднаква подготовка и са имали еднаква история.
Амплитуден размах
След етапа на флуидизация върху праха е извършено амплитудно измерване при контролирана температура от 25 °C и контролирана честота от 1 Hz. По време на измерването напрежението на срязване се променя от 0,01 Pa до 50 Pa. Всеки материал е измерен три пъти с ново натоварване.
Метод за определяне на плътността на кохезионната енергия,Ec
Кохезионната енергия на праха означава енергията, необходима за разделяне на две частици в контакт. Плътността на кохезионната енергия,Ec, е съотношението между кохезионната енергия и обема на частиците. [3]
Тя може да се определи като площта под кривата на напрежението на срязване спрямо деформацията на срязване, която се измерва в линейната вискоеластична област (LVR) на амплитуден размах (вж. също фигура 1).
γ(критичен): деформация на срязване в края на линейната област
σ´= Еластично напрежение на срязване
В LVR е валидно следното: G´ = σ'/ γ ´
Така че (1) може да се пренапише по следния начин:
По опростен начин прахът се представя като вискоеластичен материал, който сам по себе си може да се характеризира като комбинация от пружини и тирета. Стабилността на материала, в този случай кохезията на праха, може да се определи количествено с еластичната част (свързана с пружините) на механичната енергия. Вискозната част не допринася за кохезията, тъй като напреженията, наложени върху тиретата, не се съхраняват, а се губят като топлина.
Следователно плътността на кохезионната енергия се изчислява със стойностите на еластичния модул на срязване по време на платото на LVR и деформацията в края на платото.
Резултати от измерванията и обсъждане
Видимият вискозитет на срязване в резултат на етапа на флуидизация, извършен върху изсушената чрез разпръскване лактоза, е показан на фигура 2. Той намалява с увеличаване на скоростта на срязване и достига плато при 1000 s-1. Тази независимост на видимия вискозитет на срязване по отношение на скоростта на срязване в диапазона на високите скорости на срязване показва, че приложената скорост на срязване е била достатъчно висока, за да заличи историята на пробата.
На фигура 3 са показани кривите на модула на еластично срязване, получени от три амплитудни измервания, извършени върху изсушена чрез разпръскване лактоза непосредствено след стъпката на флуидизация, за три различни натоварвания. Добрата повторяемост на кривите потвърждава, че пробите са в едно и също състояние след фазата на подготовка.
При ниски деформации кривите остават постоянни: прахът се намира в линейната вискозоеластична област, където приложените деформации не водят до структурни разрушения и приложената деформация на срязване е пропорционална на полученото напрежение на срязване. При деформация от 4E-03 до 5E-03% материалът напуска линейната вискозно-еластична област. Това означава, че за времевата скала на използваната честота (1 Hz) прахът започва да тече.
На фигура 4 са показани кривите на модула на еластично срязване, получени в резултат на трите амплитудни измервания, извършени върху магнезиев стеарат. Стойността на модула на еластично срязване в линейното вискоеластично плато е почти с едно десетилетие по-ниска, отколкото при спрей-сушената лактоза, като същевременно платото е по-широко.
На фигура 5 са показани трите криви, получени за сместа. Очевидно е, че платото на LVR е по-кратко за тази проба, отколкото за лактозата и магнезиевия стеарат, взети самостоятелно.
За по-добра съпоставимост всички криви са показани на фигура 6.
Краят на линейната вискоеластична област се определя автоматично от софтуера за измерване и оценка. За тази цел бяха взети предвид точките от деформация на срязване от 1E-03%. Средната стойност на еластичния модул на срязване в платото LVR е определена заедно с деформацията на срязване, при която еластичният модул на срязване губи 5 % от тази средна стойност. В таблица 1 са обобщени резултатите от трите измервания, извършени за всеки прах, както и изчислената плътност на кохезионната енергия съгласно уравнение (2).
Таблица 1: Плътност на кохезионната енергия, определена за трите образеца
Материал | Измерване | Деформация на срязване [%} | Еластично срязване [Pa] | Плътност на кохезионната енергия [Pa} | |
|---|---|---|---|---|---|
| Индивидуални стойности | Средна стойност | ||||
| Спрей-сушена лактоза | 1 | 4.46E-03 | 5.03E+04 | 0.05 | 0.49 ± 0.01 |
| 2 | 4.78E-03 | 4.24E+04 | 0.50 | ||
| 3 | 4.38E-03 | 4.91E+04 | 0.47 | ||
| Магнезиев стеарат | 1 | 2.68E-02 | 5.45E+03 | 1.965 | 1.86 ± 0.01 |
| 2 | 2.57E-02 | 4.86E+03 | 1.604 | ||
| 3 | 2.82E-02 | 5.06E+0.3 | 2.019 | ||
Смес от изсушена чрез разпръскване лактоза и 1% магнезиев стеарат | 1 | 3.48E-03 | 6.35E+04 | 0.38 | 0.39 ± 0.01 |
| 2 | 3.30E-03 | 7.20E+04 | 0.40 | ||
| 3 | 2.92E-03 | 8.78E+04 | 0.38 | ||
Спрей-изсушената лактоза има по-ниска плътност на кохезионната енергия от магнезиевия стеарат и по този начин по-добри свойства на течливост. Магнезиевият стеарат обикновено се прилага като лубрикант, за да се улесни изхвърлянето на таблетката от матрицата след пресоването на праха. Въпреки че се счита за кохезивен прах, той има глидантен ефект при ниски концентрации [4]. Както се очакваше, резултатите показват, че този компонент подобрява свойствата на течливост на лактозата на прах, ако е добавен в small концентрация от 1% тегло. Това поведение се дължи на способността му да се прилепва към повърхността на другите компоненти на прахообразната смес, което му позволява да запълва повърхностните празнини и да създава частици с по-малко триене, като по този начин подобрява свойствата на течливост [4].
Заключение
Плътността на кохезионната енергия на три праха е определена чрез измервания, извършени с ротационния реометър NETZSCH Kinexus. Методът използва стъпка на флуидизация, последвана от време за почивка преди същинското измерване на амплитудата. Кохезията на праха е свързана с деформацията на срязване в края на линейното вискоеластично плато и с еластичния модул на срязване в платото. Колкото по-висока е плътността на кохезионната енергия, получена в резултат на амплитудното размахване, толкова по-лоши са свойствата на течливост на праха.
С този метод беше възможно да се изследва влиянието на small количество магнезиев стеарат върху течливостта на спрей-сушената лактоза.