Úvod
Obsah rozpouštědel v léčivých přípravcích je přísně kontrolován, protože zbytková rozpouštědla mohou ovlivnit účinnost léčby a dokonce mohou způsobit určitý stupeň toxicity léčiva. Při výrobě aktivních farmaceutických látek (API) se nevyhnutelně používá voda nebo organická rozpouštědla, jako je ethylacetát, aceton a další. Mnohá z těchto organických rozpouštědel jsou toxická. Proto se měření zbytkových rozpouštědel (kvalitativní a kvantitativní) stalo důležitou otázkou.
Ve farmaceutickém průmyslu se k měření zbytkových rozpouštědel běžně používají metody plynové chromatografie (GC). Metoda GC má však své nevýhody: Při použití konvenčního nástřiku do headspace nesmí být teplota měření příliš vysoká a vzorek musí být stabilizován v teplotním rozsahu zkoušky. Vzorek musí být před zkouškou rozpuštěn, což neumožňuje úplné testování "in-situ" - a jak lze předvídat, stav rozpuštění vzorku, výběr rozpouštědla atd. jsou důležitými faktory při měření zbytkových rozpouštědel. Lze očekávat, že příprava vzorku a výběr rozpouštědla mají na zkoušku určitý vliv.
Experimentální
V tomto okamžiku byl systém STA Jupiter® spojen s kvadrupólovým hmotnostním spektrometrem Aëolos®, aby bylo možné získat smysluplné výsledky o obsahu a identitě zbytkového rozpouštědla. Vzorek byl zahříván, aby bylo možné pozorovat proces ztráty hmotnosti, a současně byly uvolněné plyny převedeny do hmotnostního spektrometru (MS), aby bylo možné analyzovat druhy uvolněného plynu.
V tomto případě hmotnostní spektrometr zaznamenal hmotnostní čísla m/z 17, m/z 18, m/z 28 (CO, N2), m/z 40 (Ar), m/z 43, m/z 44 (CO2), m/z 45, m/z 61, m/z 70 a m/z 88, čímž byly zjištěny stálé plyny a uvolňování typických rozpouštědel, jako je voda (m/z 17, 18), aceton (m/z 43) a ethylacetát (m/z 43, 45, 61, 70, 88).
Parametr měření
| Režim měření: | TGA-QMS |
| Rychlost zahřívání: | 10 K/min |
| Hmotnost vzorku: | 9.67 mg |
| Teplotní rozsah: | 35°C až 220°C/250°C |
| Plynová atmosféra: 1: | Argon |
Výsledky a diskuse
Výsledky jsou uvedeny níže; termogravimetrický graf (zelená křivka) ukazuje, že vzorek ztrácí hmotnost ve dvou krocích po 2,3 % a 1,98 % v rozmezí RT-200 °C a celkový úbytek hmotnosti činí 4,28 %*9,67 mg=0,4138 mg. Analýza získaných MS dat odhalila nárůst m/z 18, který dobře koreluje s kroky úbytku hmotnosti. Toto hmotnostní číslo dokazuje uvolňování vody; viz modrá křivka. Kromě toho byl nalezen velmi small pík při m/z 43, což naznačuje, že bylo přítomno small množství jiných rozpouštědel.
Množství uvolněné vody bylo možné kvantifikovat pomocí známého standardního materiálu, monohydrátu šťavelanu vápenatého, který uvolnil 12,3 % vody v rozmezí od pokojové teploty do 250 °C; viz obrázek 2.
Pomocí několika různých hmotností vzorků monohydrátu šťavelanu vápenatého byla vytvořena kalibrační křivka, která vztahovala množství uvolněné vody k plochám pod křivkou m/z 18; viz obrázek 3. Pomocí této korelace bylo množství vody uvolněné z farmaceutického vzorku kvantifikováno na 0,387 mg (oranžový datový bod). Lze tedy odvodit, že množství dalšího rozpouštědla, např. acetonu nebo ethylacetátu, bylo přibližně 0,027 mg.
Druhý vzorek stejného materiálu byl zahřát na 250 °C. Na termogravimetrické křivce se objevil další stupeň úbytku hmotnosti, a to 2,7 % nad 220 °C. Signál iontového proudu zde vykazuje současný nárůst několika hmotnostních čísel, jako jsou m/z 18, m/z 28, m/z 43, m/z 44 a m/z 45, které nelze vztáhnout k jedinému rozpouštědlu; viz obrázek 4. To naznačuje, že třetí krok úbytku hmotnosti není pouhým OdpařováníVypařování prvku nebo sloučeniny je fázový přechod z kapalné fáze do páry. Existují dva typy vypařování: vypařování a var.odpařováním rozpouštědla, ale rozkladem vzorku.
Závěr
Tato měření prokazují schopnost spojení TGA-MS detekovat a analyzovat stopová množství uvolněných plynů. Zejména citlivost detekce toxických rozpouštědel ve farmaceutických přípravcích je dostatečně spolehlivá, aby částečně nahradila poměrně složitou metodu GC-MS headspace, která se obvykle používá ve farmaceutických oborech. Ke stanovení množství určité molekuly, např. vody, lze použít kalibrační křivku. Výhodou této spojovací techniky je, že stopy těchto kritických plynů lze detekovat a kvantifikovat bez jakékoli předběžné úpravy farmaceutického vzorku. Kromě toho lze jasně oddělit odpařování zbytkových rozpouštědel od počátku rozkladu vzorku.