Laktosepulverets interaktion med pulvercellen

Introduktion

Komprimering defineres som "dannelse af en fast prøve med defineret geometri ved hjælp af pulverkomprimering" [1]. Komprimeringen af et farmaceutisk pulver til en tablet består af tre forskellige trin. Først fyldes pulveret, der indeholder den aktive ingrediens og de forskellige hjælpestoffer, i matricen. I et andet trin komprimeres pulveret. Til sidst skubbes tabletten ud og kan pakkes.

Effektiviteten af behandlingen, især i det første trin, afhænger af formuleringens flydeevne [2]. Til gengæld er der mange faktorer, der påvirker pulverets flydeevne: partikelstørrelse og partikelstørrelsesfordeling, fugtindhold, temperatur, hjælpestoffernes interaktioner med hinanden, interaktioner mellem den aktive ingrediens og hjælpestofferne osv.

Formuleringer, der bruges i den farmaceutiske industri til fremstilling af tabletter, er en blanding af forskellige pulvere, der kan interagere og påvirke behandlingen af tabletten. I det følgende undersøger vi magnesiumstearats indvirkning på interaktionen mellem spraytørrede laktosepartikler.

Materialer

To kommercielle prøver blev underkastet reologisk analyse:

• Sprøjtetørret α-lactosemonohydrat, bestående af 10-20 % af den amorfe fase og 90-80 % af den krystallinske fase
• Magnesiumstearat

Metode

Forberedelse af prøver

Sprøjtetørret laktose og magnesiumstearat blev målt som modtaget. Tre blandinger af spraytørret laktose med 1 % (w/w) magnesiumstearat blev fremstillet og målt under de samme betingelser som de rene stoffer. Blandingerne blev fremstillet lige før målingerne.

Pulverne blev tappet manuelt 10 gange for at opnå et volumen på 31 ml, hvilket svarer til 20 g laktose og laktose-magnesiumstearat-blanding eller 9,5 g magnesiumstearat.

Reologiske målinger

En Kinexus ultra+ Prime udstyret med en cylinderpatron blev brugt til at udføre målingerne. En kop med en diameter på 37 mm blev ført ind i cylinderpatronen, og en 2-bladet metalskovl (diameter: 32,5 mm, rustfrit stål 1.4404) blev brugt som øvre geometri.

En mængde på 31 ml af pulveret blev anbragt i koppen. Den øvre geometri blev ført ind i koppen med en konstant vinkelhastighed på 5 ^rad∙s-1 og sænket med en konstant hastighed på 1 ^mm∙s-1, indtil et absolut mellemrum på 5 mm var nået.

Fluidisering

Hver prøve blev udsat for et fluidiseringstrin bestående af en forskydningsviskositetsrampe mellem 100 s-1 og 3.000 s-1 efterfulgt af 5 minutters hvile. I løbet af dette trin reduceres interaktionerne mellem partiklerne [2], og indflydelsen fra prøvehistorien slettes.

Pulverets flydeevne er meget følsom over for forskellige faktorer, f.eks. prøveopbevaring og -forberedelse. Efter fluidiseringstrinnet og nogle minutters hvile havde alle materialer været udsat for den samme forberedelse og havde den samme historie.

Sweep af amplitude

Efter fluidiseringstrinnet blev der udført et amplitudesweep på pulveret ved en kontrolleret temperatur på 25 °C og en kontrolleret frekvens på 1 Hz. Under målingen blev forskydningsspændingen varieret fra 0,01 Pa til 50 Pa. Hvert materiale blev målt tre gange med en ny StammeForvrængning beskriver en deformation af et materiale, som belastes mekanisk af en ydre kraft eller spænding. Gummiblandinger har krybeegenskaber, hvis de udsættes for en statisk belastning.belastning.

Metode til bestemmelse af kohæsionsenergitætheden,_Ec

Pulverets kohæsionsenergi angiver den energi, der kræves for at adskille to partikler i kontakt. Kohæsionsenergitætheden,_Ec, er forholdet mellem kohæsionsenergien og partiklernes volumen. [3]

Den kan bestemmes som arealet under kurven for forskydningsspænding versus forskydningsstamme, der måles i det lineære viskoelastiske område (LVR) i et amplitudesweep (se også figur 1).

γ_(kritisk): forskydningsstamme ved slutningen af det lineære område
σ´= Elastisk forskydningsspænding

I LVR gælder følgende: G´ = σ'/ γ ´

Så (1) kan omskrives som følger:

På en forenklet måde repræsenteres pulveret som et viskoelastisk materiale, der i sig selv kan karakteriseres som en kombination af fjedre og stødpuder. Materialets stabilitet, i dette tilfælde pulverets sammenhængskraft, kan kvantificeres med den elastiske del (relateret til fjedrene) af den mekaniske energi. Den viskøse del bidrager ikke til kohæsionen, fordi de spændinger, der pålægges stødpuderne, ikke lagres, men tabes som varme.

Derfor beregnes kohæsionsenergitætheden med værdierne af det elastiske forskydningsmodul under LVR-plateauet og tøjningen ved slutningen af plateauet.

Måleresultater og diskussion

Den tilsyneladende forskydningsviskositet som følge af fluidiseringstrinnet, der blev udført på spraytørret laktose, er vist i figur 2. Den falder med stigende forskydningshastigheder og når et plateau ved 1000 ^s-1. Denne uafhængighed af den tilsyneladende forskydningsviskositet i forhold til forskydningshastigheden i området med høj forskydningshastighed viser, at den anvendte forskydningshastighed var høj nok til at slette prøvehistorien.

Figur 3 viser de elastiske forskydningsmodulkurver, der er resultatet af tre amplitudesweeps udført på spraytørret laktose lige efter fluidiseringstrinnet, for tre forskellige belastninger. Kurvernes gode repeterbarhed bekræfter, at prøverne havde samme tilstand efter forberedelsesfasen.

Ved lave deformationer forbliver kurverne konstante: Pulveret er i det lineære viskoelastiske område, hvor de påførte deformationer ikke fører til noget strukturelt sammenbrud, og den påførte forskydningsstamme er proportional med den resulterende forskydningsspænding. Ved en StammeForvrængning beskriver en deformation af et materiale, som belastes mekanisk af en ydre kraft eller spænding. Gummiblandinger har krybeegenskaber, hvis de udsættes for en statisk belastning.belastning på 4E-03 til 5E-03% forlader materialet det lineære viskoelastiske område. Det betyder, at pulveret begynder at flyde inden for den anvendte frekvenss tidsskala (1 Hz).

Figur 4 viser de elastiske forskydningsmodulkurver, der er resultatet af de tre amplitudesweeps udført på magnesiumstearat. Den elastiske forskydningsmodulværdi i det lineære viskoelastiske plateau er næsten et årti lavere end for den spraytørrede laktose, mens plateauet er bredere.

Figur 5 viser de tre kurver, der er opnået for blandingen. Det er tydeligt, at LVR-plateauet er kortere for denne prøve end for laktose og magnesiumstearat taget alene.

For at gøre det nemmere at sammenligne er alle kurver vist i figur 6.

Slutningen af det lineære viskoelastiske område blev automatisk bestemt af måle- og evalueringssoftwaren. Til dette blev punkterne fra en forskydningsstamme på 1E-03% taget i betragtning. Gennemsnitsværdien af det elastiske forskydningsmodul i LVR-plateauet blev bestemt sammen med den forskydningsstamme, hvor det elastiske forskydningsmodul mister 5 % af denne gennemsnitsværdi. Tabel 1 opsummerer resultaterne for de tre målinger, der blev udført på hvert pulver, samt den beregnede kohæsionsenergitæthed i henhold til ligning (2).

Tabel 1: Kohæsionsenergitæthed bestemt på de tre prøver

Sprøjtetørret laktose har en lavere kohæsionsenergitæthed end magnesiumstearat og dermed bedre flydeegenskaber. Magnesiumstearat anvendes normalt som smøremiddel for at gøre det lettere at skubbe en tablet ud af matricen efter pulverkomprimering. Selvom det betragtes som et sammenhængende pulver, har det en glidende effekt ved lave koncentrationer [4]. Som forventet viser resultaterne, at denne komponent forbedrer laktosepulverets flydeegenskaber, hvis det tilsættes i koncentrationen small på 1 % af vægten. Denne adfærd skyldes dens evne til at klæbe til overfladen af de andre komponenter i pulverblandingen, så den kan udfylde overfladehullerne og skabe partikler med mindre friktion og dermed forbedre flydeegenskaberne [4].

Konklusion

Kohæsionsenergitætheden for tre pulvere blev bestemt ved hjælp af målinger udført med NETZSCH Kinexus rotationsreometer. Metoden anvender et fluidiseringstrin efterfulgt af en hviletid før det egentlige amplitudesweep. Pulverets kohæsion er relateret til forskydningsstammen i slutningen af det lineære viskoelastiske plateau og til det elastiske forskydningsmodul i plateauet. Jo højere kohæsionsenergitætheden er som følge af amplitudesweepet, jo dårligere er pulverets flydeegenskaber.

Det var muligt at undersøge indflydelsen af en small mængde magnesiumstearat på flydeevnen af spraytørret laktose med denne metode.