Introduktion
Allerede tidlige højkulturer brugte pilebark som middel mod feber og smerter [1]; den romerske lærde Plinius den Ældre betragtede pilebark som et lægemiddel, og teutonerne og kelterne fremstillede ekstrakter ved at koge pilebark, hvis ingredienser var kemisk beslægtede med syntetisk acetylsalicylsyre [2]. Selvom forskellige kemikere var i stand til at fremstille salicin og salicylsyre i det 19. århundrede, var det først i 1897, at det lykkedes Felix Hoffmann at syntetisere acetylsalicylsyre uden urenheder i BAYERs hovedkvarter i Wuppertal-Elberfeld i Tyskland. Kurt Wittauer (figur 2) testede dette lægemiddel på patienter i de følgende år, indtil BAYER (figur 1) endelig ansøgte om det tilsvarende patent i 1921. Det smertestillende middel begyndte sin sejrsgang over hele verden, og i dag producerer BAYER mere end 50.000 tons acetylsalicylsyre om året [4].
Lægemidler, der indeholder den aktive ingrediens acetylsalicylsyre, findes i forskellige lægemiddelformer og anvendes ikke kun på grund af deres smertestillende virkning, men også på grund af deres antiinflammatoriske, febernedsættende og blodpladehæmmende egenskaber.
Ren acetylsalicylsyre er et rent hvidt pulver, der er svært opløseligt i vand, har et Smeltetemperaturer og entalpierEt stofs fusionsenthalpi, også kendt som latent varme, er et mål for den energitilførsel, typisk varme, der er nødvendig for at omdanne et stof fra fast til flydende tilstand. Et stofs smeltepunkt er den temperatur, hvor det skifter tilstand fra fast (krystallinsk) til flydende (isotropisk smelte).smeltepunkt på 136 °C og nedbrydes ved højere temperaturer. Forskellige metoder til termisk analyse, infrarød spektroskopi og kombinationer af de to blev anvendt i dette arbejde for at undersøge gasformige nedbrydningsprodukter.
Metoder og forberedelse
Acetylsalicylsyre (CAS: 50-78-2) blev indkøbt fra Sigma Aldrich med en renhed på > 99 %. Til undersøgelse af det oprindelige stof blev BRUKER TENSOR II brugt til at måle prøverne med dæmpet totalrefleksion (ATR). Til bestemmelse af smelteadfærd blev NETZSCH DSC 214 Polyma brugt. Til termisk karakterisering af de frigivne gasser blev en termobalance koblet til et infrarødt spektrometer - NETZSCH TG 209 F1 Libra® til Bruker Equinox 55/S. Målebetingelserne for de termoanalytiske og spektroskopiske undersøgelser er opsummeret i tabel 1 til 3.
Tabel 1: Målebetingelser for DSC-undersøgelsen af acetylsalicylsyre
| Acetylsalicylsyre | |
|---|---|
| Masse af prøve | 2.08 mg |
| Materiale til smeltedigel | Aluminium, gennembrudt |
| Masse af digel | 52.75 mg |
| Temperaturområde | 25 ... 160°C |
| Opvarmningshastighed | 7 K/min |
| Atmosfære | Kvælstof (50 ml) |
Tabel 2: Målebetingelser for den termogravimetriske undersøgelse af en Aspirin®-tablet ved hjælp af TGA-FT-IR
| Aspirin® | |
|---|---|
| Prøvens masse | 9.141 mg |
| Materiale til smeltedigel | Aluminiumoxid, åben |
| Masse af digel | 162.75 mg |
| Temperaturområde | 25 ... 600°C |
| Opvarmningshastighed | 10 K/min |
| Atmosfære | Nitrogen (40 ml) |
| Scanninger | 32 |
| Opløsning | 4 cm-1 |
| Spektralt område | 650 - 4500 cm-1 |
Tabel 3: Målebetingelser for den spektroskopiske undersøgelse af (ATR) af acetylsalicylsyre
| Acetylsalicylsyre | |
|---|---|
| Detektor | DTGS |
| Scanninger | 32 |
| Opløsning | 4 cm-1 |
| Spektralt område | 650 - 4500 cm-1 |
Resultater og diskussion
Undersøgelse af den aktive ingrediens acetylsalicylsyre ved hjælp af FT-IR-spektroskopi giver et infrarødt spektrum ved stuetemperatur, som er i god overensstemmelse med bibliotekets spektrum (Bruker ATR-LIBPolymers-1-472-2) (figur 3). Smelteområdet for acetylsalicylsyre angives af producenten til at være 134 °C til 136 °C. Undersøgelsen ved hjælp af Differential Scanning Calorimetry (DSC) giver en smelteentalpi på 178 J/g og en temperatur for den ekstrapolerede begyndelse på 138,5 °C. Som det også tydeligt fremgår af figur 4, indikerer varmestrømssignalet begyndelsen på prøvens smelteproces allerede ved betydeligt lavere temperaturer end bestemt ved den standardkonforme evaluering for den ekstrapolerede begyndelse. I litteraturen er der beskrevet to polymorfe former af acetylsalicylsyre: Form I med en Smeltetemperaturer og entalpierEt stofs fusionsenthalpi, også kendt som latent varme, er et mål for den energitilførsel, typisk varme, der er nødvendig for at omdanne et stof fra fast til flydende tilstand. Et stofs smeltepunkt er den temperatur, hvor det skifter tilstand fra fast (krystallinsk) til flydende (isotropisk smelte).smeltetemperatur på 144,9 °C og Form II med en Smeltetemperaturer og entalpierEt stofs fusionsenthalpi, også kendt som latent varme, er et mål for den energitilførsel, typisk varme, der er nødvendig for at omdanne et stof fra fast til flydende tilstand. Et stofs smeltepunkt er den temperatur, hvor det skifter tilstand fra fast (krystallinsk) til flydende (isotropisk smelte).smeltetemperatur på 135,5 °C [5, 6].
Over ca. 150 °C begynder den termiske NedbrydningsreaktionEn nedbrydningsreaktion er en termisk induceret reaktion af en kemisk forbindelse, der danner faste og/eller gasformige produkter. nedbrydning af acetylsalicylsyre. Derfor er termogravimetri (TGA) bedre egnet til yderligere karakterisering over smeltepunktet (figur 5).
Til karakterisering af den termiske NedbrydningsreaktionEn nedbrydningsreaktion er en termisk induceret reaktion af en kemisk forbindelse, der danner faste og/eller gasformige produkter. nedbrydning blev et stykke af en aspirintablet undersøgt ved hjælp af TGA-FT-IR-koblingen. Selvom de termogravimetriske resultater mellem 150 °C og 450 °C viser en termisk NedbrydningsreaktionEn nedbrydningsreaktion er en termisk induceret reaktion af en kemisk forbindelse, der danner faste og/eller gasformige produkter. nedbrydningsreaktion i to trin, og mængden af frigivne gasser kan kvantificeres, er det ikke muligt at bestemme, hvilke gasser der er ansvarlige for det påviste massetab uden spektroskopisk analyse. Hvis man udfører en måling, hvor termobalancen er koblet til et infrarødt spektrometer, kan gasfasen undersøges kontinuerligt under hele målingen. Alle infrarøde spektre er præsenteret i et tredimensionelt arrangement, temperaturskaleret, i figur 6. Resultaterne af den termogravimetriske måling kan også ses i det bageste område til venstre.
Hvis der udtrækkes individuelle spektre fra denne præsentation ved temperaturerne med de højeste absorptionsintensiteter, kan de frigjorte gasser identificeres ved hjælp af sammenligningsspektre fra gasfasebiblioteker. Det individuelle spektrum for det første massetabstrin ved 180 °C, som er karakteristisk, er i meget god overensstemmelse med spektret for eddikesyre fra EPANIST-gasfasebiblioteket (figur 7). De røde pile angiver absorptionsbånd, der ikke matcher eddikesyre, men som svarer meget godt til absorptionsbåndene for salicylsyre (EPA-NIST). Dette fører til den antagelse, at acetylsalicylsyre, som i reaktionsligning 1, nedbrydes termisk til salicylsyre og eddikesyre (ligning 1). Ved 180 °C er den dannede eddikesyre allerede gasformig, mens salicylsyren, der har et Smeltetemperaturer og entalpierEt stofs fusionsenthalpi, også kendt som latent varme, er et mål for den energitilførsel, typisk varme, der er nødvendig for at omdanne et stof fra fast til flydende tilstand. Et stofs smeltepunkt er den temperatur, hvor det skifter tilstand fra fast (krystallinsk) til flydende (isotropisk smelte).smeltepunkt på 159 °C, begynder at fordampe. Det er helt sikkert også grunden til, at det første massetabstrin går direkte over i det følgende trin. Kombinationen af NedbrydningsreaktionEn nedbrydningsreaktion er en termisk induceret reaktion af en kemisk forbindelse, der danner faste og/eller gasformige produkter. nedbrydning og FordampningFordampning af et grundstof eller en forbindelse er en faseovergang fra væskefase til damp. Der findes to typer fordampning: fordampning og kogning.fordampning bekræfter den nedbrydningsmekanisme, som Rebeiro et al. har foreslået [7]. I forbindelse med tabletformen af den aktive ingrediens acetylsalicylsyre fremhæves fugtighedens indflydelse på reaktionsprodukterne af den termiske NedbrydningsreaktionEn nedbrydningsreaktion er en termisk induceret reaktion af en kemisk forbindelse, der danner faste og/eller gasformige produkter. nedbrydning sammen med tilsætningsstoffer som stivelse og magnesiumstearatmonohydrat. Gupchup et al. påpeger dog, at den tørre aktive ingrediens acetylsalicylsyre i sig selv kan sikre tilstedeværelsen af vand gennem dimerisering i form af kondensation [8].
Når man sammenligner de to spektre for eddikesyre og salicylsyre, er det bemærkelsesværdigt, at absorptionsbåndene i området mellem 1760 cm-1 og 1820 cm-1 kun kan tilskrives eddikesyre, mens absorptionsbåndene mellem 1460 cm-1 og 1500 cm-1 repræsenterer salicylsyre. Hvis man beregner absorptionsområdernes intensitetsforløb som funktion af temperaturen, får man "spor" for hvert stof, som er proportionale med de tilsvarende mængder, der frigives som funktion af temperaturen.
(Ligning 1)
En sammenligning af disse temperaturafhængige spor for eddikesyre og salicylsyre er vist i figur 8 med Gram-Schmidt-sporet (summen af de intensiteter, der ikke er afhængige af bølgelængden) og TGA-signalet. Som med TGA-signalet afslører Gram-Schmidt-sporet, at det første massetabstrin går direkte og uden plateau over i det andet massetabstrin. Årsagen til dette kan findes i sporene af de to produkter, som viser, at frigivelsen af eddikesyre kan påvises op til ca. 300 °C, og desuden starter fordampningen af salicylsyre allerede ved lavere temperaturer.
Sammen med salicylsyre kan også dannelsen af kuldioxid påvises ved hjælp af det temperaturafhængige forløb af absorptionsintensiteterne. Dette bekræftes af det ekstraherede individuelle spektrum ved 360 °C (figur 9).
I området mellem bølgetallene 2424 og 2224 er absorptionsbåndene forCO2 tydeligt synlige. Desuden er der tegn på, at der er dannet fenol. Positionerne for de mest intense absorptionsbånd for phenol er markeret med røde pile. Det kan derfor antages, at der sammen med fordampningen af salicylsyre også finder en nedbrydningsproces sted, hvilket tyder på dannelsen af phenol ogCO2 som vist i ligning 2.
(Ligning 2)
Sammenfatning
Acetylsalicylsyre blev undersøgt ved hjælp af FT-IR-spektroskopi ved stuetemperatur (ATR), og de opnåede FT-IR-spektre blev brugt til identifikation ved hjælp af sammenligning med et spektrabibliotek. DSC blev brugt til at undersøge smelteadfærden. Derudover blev Aspirin®'s termiske opførsel karakteriseret ved hjælp af TGA-FT-IR. Spektrene for de gasser, der blev frigivet under den termiske behandling, blev sammenlignet med et gasfasebibliotek til identifikation af produkterne. Det var således muligt at bekræfte nedbrydningsmekanismer, der er kendt fra litteraturen, og det blev desuden vist, at de almindelige tilsætningsstoffer, der anvendes ved tablettering af Aspirin®, tilsyneladende ikke har nogen påviselig indflydelse på dannelsen af gasformige nedbrydningsprodukter.