Introducción
El contenido de disolventes de los fármacos está estrictamente controlado, ya que los disolventes residuales pueden afectar a la eficacia del tratamiento e incluso hacer que el fármaco produzca cierto grado de toxicidad. En el proceso de fabricación de principios activos farmacéuticos (API) se utiliza inevitablemente agua o disolventes orgánicos, como acetato de etilo, acetona y otros. Muchos de estos disolventes orgánicos son tóxicos. Por lo tanto, la medición de los disolventes residuales (cualitativa y cuantitativa) se ha convertido en una cuestión importante.
La industria farmacéutica utiliza habitualmente métodos de cromatografía de gases (GC) para medir los disolventes residuales. Sin embargo, el método GC tiene sus inconvenientes: La temperatura de medición no debe ser demasiado alta cuando se utiliza una inyección de espacio de cabeza convencional, y la muestra debe estabilizarse dentro del intervalo de temperatura de la prueba. La muestra debe disolverse antes de la prueba, lo que no permite realizar una "prueba in situ" completa y, como es de esperar, el estado de disolución de la muestra, la selección del disolvente, etc., son factores importantes en la medición de disolventes residuales. Cabe esperar que la preparación de la muestra y la selección del disolvente tengan cierto impacto en la prueba.
Experimental
En este punto, se acopló un sistema STA Jupiter® a un espectrómetro de masas cuadrupolar Aëolos® para obtener resultados significativos sobre el contenido residual de disolvente y su identidad. La muestra se calentó para observar el proceso de pérdida de masa y, simultáneamente, los gases liberados se transfirieron al espectrómetro de masas (EM) para analizar las especies del gas evolucionado.
En este caso, el espectrómetro de masas registró los números de masa m/z 17, m/z 18, m/z 28 (CO, N2), m/z 40 (Ar), m/z 43, m/z 44 (CO2), m/z 45, m/z 61, m/z 70 y m/z 88, que detectaron gases permanentes y la liberación de disolventes típicos como agua (m/z 17, 18), acetona (m/z 43) y acetato de etilo (m/z 43, 45, 61, 70, 88).
Parámetro de medición
| Modo de medición: | TGA-QMS |
| Velocidad de calentamiento | 10 K/min |
| Masa de la muestra | 9.67 mg |
| Rango de temperatura: | 35°C a 220°C/250°C |
| Atmósfera de gas: | Argón |
Resultados y debate
Los resultados se muestran a continuación; el gráfico termogravimétrico (curva verde) ilustra que la muestra pierde masa en dos pasos de 2,3% y 1,98% en el rango de RT-200°C, y la pérdida de peso total asciende a 4,28%*9,67 mg=0,4138 mg. El análisis de los datos de MS obtenidos reveló un aumento de m/z 18, que se correlaciona bien con los pasos de pérdida de masa. Este número de masa demuestra la liberación de agua; véase la curva azul. Además, se encontró un pico muy small en m/z 43, lo que indica que small cantidades de otros disolventes estaban presentes.
La cantidad de agua liberada pudo cuantificarse con ayuda del material estándar conocido, oxalato de calcio monohidratado, liberando un 12,3% de agua en el intervalo entre temperatura ambiente y 250°C; véase la figura 2.
Se generó una curva de calibración utilizando varias masas de muestra diferentes de oxalato cálcico monohidratado, relacionando la cantidad de agua liberada con las áreas bajo la curva de m/z 18; véase la figura 3. Utilizando esta correlación, la cantidad de agua liberada de la muestra farmacéutica se cuantificó en 0,387 mg (punto de datos naranja). Por lo tanto, puede inferirse que la cantidad de disolvente adicional, por ejemplo, acetona o acetato de etilo, fue de aproximadamente 0,027 mg.
Una segunda muestra del mismo material se calentó a 250°C. Apareció otro escalón de pérdida de masa en la curva termogravimétrica con una pérdida de masa del 2,7% por encima de 220°C. Aquí, la señal de corriente iónica muestra el aumento simultáneo de varios números de masa como m/z 18, m/z 28, m/z 43, m/z 44 y m/z 45 que no pueden relacionarse con un único disolvente; véase la figura 4. Esto indica que el tercer paso de pérdida de peso no es simplemente volatilización del disolvente, sino descomposición de la muestra.
Conclusión
Estas mediciones demuestran la capacidad del acoplamiento TGA-MS para detectar y analizar trazas de gases desprendidos. En concreto, la sensibilidad de detección de disolventes tóxicos en productos farmacéuticos es lo suficientemente alta como para sustituir parcialmente el método GC-MS de espacio de cabeza, bastante complejo, que se suele utilizar en el sector farmacéutico. Se puede utilizar una curva de calibración para determinar la cantidad de una molécula concreta, como el agua. La ventaja de esta técnica de acoplamiento es que las trazas de estos gases críticos pueden detectarse y cuantificarse sin ningún tratamiento previo de la muestra farmacéutica. Además, la evaporación de disolventes residuales puede separarse claramente del inicio de la descomposición de la muestra.