Johdanto
Lääkkeiden liuotinpitoisuutta valvotaan tiukasti, sillä liuotinjäämät voivat vaikuttaa hoidon tehoon ja jopa aiheuttaa lääkkeelle tietynasteista myrkyllisyyttä. Vaikuttavien lääkeaineiden valmistusprosessissa käytetään väistämättä vettä tai orgaanisia liuottimia, kuten etyyliasetaattia, asetonia ja muita. Monet näistä orgaanisista liuottimista ovat myrkyllisiä. Siksi liuotinjäämien mittaamisesta (laadullisesti ja määrällisesti) on tullut tärkeä kysymys.
Lääketeollisuudessa käytetään yleisesti kaasukromatografiamenetelmiä (GC) jäännösliuottimien mittaamiseen. GC-menetelmällä on kuitenkin haittansa: Mittauslämpötila ei saa olla liian korkea, kun käytetään perinteistä headspace-injektiota, ja näyte on vakautettava testin lämpötila-alueelle. Näyte on liuotettava ennen testausta, mikä ei mahdollista täydellistä "in situ -testausta" - ja ennustettavasti näytteen liuotustila, liuottimen valinta jne. ovat kaikki tärkeitä tekijöitä jäännösliuottimien mittaamisessa. Voidaan olettaa, että näytteen valmistelulla ja liuottimen valinnalla on tietty vaikutus testiin.
Kokeellinen
Tässä vaiheessa STA Jupiter® -järjestelmä yhdistettiin Aëolos® -nelikenttämassaspektrometriin, jotta jäännösliuotinpitoisuudesta ja -identiteetistä saatiin mielekkäitä tuloksia. Näytettä lämmitettiin massahäviöprosessin tarkkailemiseksi, ja samanaikaisesti vapautuneet kaasut siirrettiin massaspektrometriin (MS) kehittyneen kaasun lajien analysoimiseksi.
Tässä tapauksessa massaspektrometri kirjasi massaluvut m/z 17, m/z 18, m/z 28 (CO, N2), m/z 40 (Ar), m/z 43, m/z 44 (CO2), m/z 45, m/z 61, m/z 70 ja m/z 88, joilla havaittiin pysyviä kaasuja ja tyypillisten liuottimien, kuten veden (m/z 17, 18), asetonin (m/z 43) ja etyyliasetaatin (m/z 43, 45, 61, 70, 88) vapautuminen.
Mittausparametri
| Mittaustila: | TGA-QMS |
| Lämmitysnopeus: | 10 K/min |
| Näytteen massa: | 9.67 mg |
| Lämpötila-alue: | 35°C - 220°C/250°C |
| Kaasuilmakehä: | Argon |
Tulokset ja keskustelu
Tulokset esitetään jäljempänä; termogravimetrinen kuvaaja (vihreä käyrä) osoittaa, että näyte menettää massaa kahdessa vaiheessa 2,3 % ja 1,98 % välillä RT-200 °C, ja kokonaispainohäviö on 4,28 % * 9,67 mg = 0,4138 mg. Saatujen MS-tietojen analyysi paljasti m/z 18:n nousun, joka korreloi hyvin massahäviön vaiheiden kanssa. Tämä massaluku todistaa veden vapautumisen; ks. sininen käyrä. Lisäksi havaittiin hyvin small piikki m/z 43, mikä osoittaa, että small oli läsnä muita liuottimia.
Vapautuvan veden määrä voitiin määrittää tunnetun standardimateriaalin, kalsiumoksalaattimonohydraatin, avulla, josta vapautui 12,3 % vettä huoneenlämpötilan ja 250 °C:n välillä; ks. kuva 2.
Kalsiumoksalaattimonohydraatin useiden eri näytemassojen avulla luotiin kalibrointikäyrä, jossa vapautuneen veden määrä suhteutettiin m/z 18:n käyrän alle jääviin pinta-aloihin; ks. kuva 3. Tämän korrelaation avulla farmaseuttisesta näytteestä vapautuneen veden määräksi saatiin 0,387 mg (oranssi datapiste). Näin ollen voidaan päätellä, että ylimääräisen liuottimen, esim. asetonin tai etyyliasetaatin, määrä oli noin 0,027 mg.
Toinen samaa materiaalia oleva näyte kuumennettiin 250 °C:seen. Termogravimetriseen käyrään ilmestyi toinenkin massahäviöaskel, jossa massahäviö oli 2,7 % yli 220 °C:n lämpötilan. Ionivirtasignaalissa näkyy useiden massalukujen, kuten m/z 18, m/z 28, m/z 43, m/z 44 ja m/z 45, samanaikainen lisääntyminen, jota ei voida liittää yhteen ainoaan liuottimeen; ks. kuva 4. Tämä osoittaa, että kolmas massahäviämisvaihe ei ole pelkkää liuottimen haihtumista vaan näytteen hajoamista.
Päätelmä
Nämä mittaukset osoittavat, että TGA-MS-kytkennän avulla voidaan havaita ja analysoida pieniä määriä kehittyneitä kaasuja. Erityisesti lääkkeissä olevien myrkyllisten liuottimien havaitsemisherkkyys on riittävän luotettava, jotta se voi osittain korvata melko monimutkaisen GC-MS headspace-menetelmän, jota käytetään tyypillisesti lääkealoilla. Kalibrointikäyrän avulla voidaan määrittää tietyn molekyylin, kuten veden, määrä. Tämän kytkentätekniikan etuna on, että näiden kriittisten kaasujen jäämät voidaan havaita ja kvantifioida ilman lääkenäytteen esikäsittelyä. Lisäksi liuotinjäämien haihtuminen voidaan selvästi erottaa näytteen hajoamisen alkamisesta.