Bevezetés
Az API-k (gyógyszerhatóanyagok) és segédanyagok stabilitása közvetlenül összefügg a tárolási körülményekkel: A nem megfelelő hőmérsékleten (túl meleg vagy túl hideg) történő tárolás befolyásolhatja hatékonyságukat, biztonságosságukat és eltarthatóságukat. A WHO (Egészségügyi Világszervezet) és az ICH (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Human Use) iránymutatásaiban leírt, a gyógyszerek tárolási stabilitására vonatkozó vizsgálatok elvégzéséhez legalább 6 hónapra van szükség. [1, 2]
Az anyag adott hőmérsékleti körülmények közötti stabilitásáról az első néhány órán belül első információk nyerhetők. Ennek érdekében az anyag lebomlási folyamatának kinetikáját (termikus Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlás, deszolváció, dehidratáció) értékelik, és felhasználják az anyag viselkedésének meghatározására a hosszú távú izoterma során. Ez lehetővé teszi az API-k/egytartalmú anyagok kezdeti válogatásának gyors elvégzését.
A következőkben a kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát, CaHPO4-2H2O(más néven DCP) dehidratációs reakciójának kinetikáját határozzuk meg. Ehhez különböző fűtési sebességek mellett végzett termogravimetriás méréseket használunk a reakció kinetikájának értékelésére a NETZSCH Kinetics Neo szoftver segítségével.
Mérési feltételek
A DCP egy olyan töltőanyag, amelyet általában a táblázáshoz használnak. A mérésekhez használt anyagot a JRS Pharma (kereskedelmi neve: Emcompress®) bocsátotta rendelkezésünkre. A kísérleti feltételeket az 1. táblázat foglalja össze.
Táblázat: Vizsgálati feltételek
Eszköz | TG 209 F1 Nevio FT-IR készülékkel összekapcsolva bruker Optics spektrométerrel (PERSEUS® összekapcsolás) | TG 209 F1 Nevio |
|---|---|---|
| Minta | DCP Emcompress® (JRS Pharma) | |
| A minta tömege | 3.71 mg | 3.71 mg-4,30 mg |
| Tégely | Zárt Concavus® (Al), lyukacsos fedéllel | |
| Hőmérsékleti program | 30°C és 300°C között | |
| Fűtési sebesség | 10 K/perc | 1 K/perc és 20 K/perc között |
Mérési eredmények
TGA-FT-IR mérés DCP-n
Az 1. ábra a DCP-n végzett TGA-FTIR-mérésből származó tömegveszteség-görbét (zöld) és a Gram Schmidt-diagramot (fekete) mutatja. A Gram Schmidt-görbe jelzi azokat a hőmérsékleti tartományokat, amelyekben a felszabaduló gázokat kimutatták. A szobahőmérséklet és 300 °C között három tömegveszteségi lépcső látható, amelyek a Gram-Schmidt-diagram három maximumának felelnek meg. A mért 79%-os maradék tömeg megfelel az elméleti maradék tömegnek, miután a DCP-ből 2H2Otávozott.
A hevítés során felszabaduló termékek FT-IR spektrumát elemezzük annak ellenőrzésére, hogy csak víz vagy további komponensek is felszabadulnak-e ebben a hőmérséklettartományban. A 2. ábra a mérés során felszabaduló anyagok FT-IR spektrumát mutatja be háromdimenziós nézetben. A spektrumok különböző hőmérsékleteken történő kivonása azt mutatja, hogy az észlelt tömegvesztési lépések csak a víz kifejlődésének köszönhetőek (lásd a 3A, 3B és 3C ábrát, a 110°C, 159°C és 205°C-on felszabaduló anyagok FT-IR spektrumai, valamint a 3D ábrát, az EPA-NIST könyvtárból származó víz összehasonlító spektrumát).
Az irodalomból [4] ismert, hogy a felületi víz és a szerkezeti víz 80°C körül kezd kilépni a kristályszerkezetből, ekkor kezd kialakulni egy amorf fázis. Az amorf fázisban lévő anyag mennyisége a Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlás során 200-220°C-ig növekszik, és a fűtési sebességgel változik.
A dehidratációs folyamat kinetikai elemzése
A 4. ábra a DCP TGA mérési görbéit mutatja 6 különböző fűtési sebességnél 1 és 20 K/perc között. Ahogy az ennél a kinetikai folyamatnál várható volt, a tömegveszteség lépései a fűtési sebesség növekedésével magasabb hőmérsékletre tolódnak.
A tömegvesztési lépéseknek ez a fűtési sebességtől való függése lehetővé teszi a TGA-görbék felhasználását a dehidratáció kinetikai elemzéséhez. Ehhez a Kinetics Neo szoftvert ( NETZSCH-Gerätebau GmbH) használták. Ez minden egyes lépéshez különböző reakciótípusokat tud rendelni saját kinetikai paraméterekkel, mint például aktiválási energia, reakciórend és preexponenciális tényező. Az eredmények alapján a Kinetics Neo képes szimulálni a reakció(ka)t a felhasználó által megadott hőmérsékleti programokra, pl. hosszú idejű izoterma egy adott hőmérsékleten.
A következő megfigyelések segítenek meghatározni a kinetikai lépések számát és típusát.
- A három tömegvesztési lépés jelenléte arra utal, hogy a folyamat legalább három lépésben zajlik.
- Az a tény, hogy a görbék alacsony fűtési sebességnél metszik a görbéket magas fűtési sebességnél (lásd a 150°C-190°C közötti hőmérséklet-tartományt), arra utal, hogy egy reakciólépést kompetitív vagy párhuzamos reakciómodellel kell leírni.
- A harmadik tömegveszteségi lépés után a tömeg tovább csökken; ezt a kinetikai modellben egy további lépéssel lehet leírni.
Végül a folyamatot a következő modell írja le a legjobban:
- Az A → B reakciólépés a TGA-görbe első tömegvesztési lépését írja le, és a felszíni víz felszabadulásából származik.
A
B → C → D
C → E
reakciólépések megfelelhetnek a Rabatin et al. által leírt lépéseknek. [3]:
CaHPO4 - 2H2O→ CaHPO4- xH2O+ (2-x)H2O(I)
H2O(I) →H2O(g)
ami a CaHPO4 -H2O-valkülönböző sztöchiometrikus mennyiségű víz képződéséhez vezet [D termék] és CaHPO4 - yH2O[E termék].
Ezen kívül megkezdődött az amorf fázis képződése, ami a fűtési sebességtől függ. Minél kisebb a fűtési sebesség, annál hosszabb ideig tart az amorf fázis. A különböző fűtési sebességekből eredő amorf fázis eltérő időtartama felelős lehet a 180 °C-on végzett második bomlási lépés utáni eltérő TGA-értékekért, és felelős lehet a párhuzamos Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlásért. A Neo kinetikában a D és E termékeket F-el írjuk le (F = D + E). - A harmadik tömegvesztési lépés detektálási hőmérséklete összhangban van a Rabatin és munkatársai [3] által leírt DTA-méréssel, amelyben 195°C-on detektáltak egy csúcsot. A szerzők ezt a csúcsot a következő mechanizmussal hozták összefüggésbe: CaHPO4- xH2O→ CaHPO4 (amorf) + xH2O
Ez viszont korrelált a Kinetics Neo F → G lépésével. - A G → H reakciólépés a 200°C feletti folyamatos tömegcsökkenést írja le.
Az 5. ábra mutatja a mért TGA-görbék és a Kinetics Neo által a leírt kinetikai modell alapján számított görbék közötti jó illeszkedést. A mért és a számított görbék közötti korrelációs együttható 0,999.
A Kinetics Neo által számított egyes reakciólépések paramétereit a 2. táblázat foglalja össze.
Táblázat: A reakciólépések kinetikai paraméterei
| Reakciós lépés | A → B | B → C | C → D | D → E | F (D+E) → G | G → H |
| Reakció típusa | n-edik rendű autokatalízis | n-edik rend | n-edik rend | n-edik rend | diffúzió | n-edik rend |
| Aktiválási energia [kJ-mol-1] | 144.8 | 104.2 | 111.3 | 50.7 | 611.9 | 19.9 |
| Log (preexponenciális tényező) | 17.9 | 11.5 | 11.9 | 0.5 | 67.2 | 4.1 |
| A reakció sorrendje | 1.59 | 0.43 | 0.91 | 0.01 | - | 3.17 |
| Hozzájárulás | 0.063 | 0.067 | 0.150 | 0.235 | 0.495 | 0.182 |
A kinetikai értékeléstől a minta viselkedésének előrejelzéséig
A reakciókinetika ismerete lehetővé teszi a dehidratációs folyamat szimulálását bármely kiválasztott hőmérsékleti programra, beleértve a hosszú idejű izotermákat is.
A 6. ábra a DCP dehidratációját mutatja két év alatt különböző tárolási hőmérsékleteken. E szimuláció szerint 30°C-os tárolási hőmérsékleten 6 hónap után több mint 3%-os tömegveszteség következik be (piros görbe). 50°C-on azonban a tömegveszteség már több mint 5% lesz ugyanezen időszak alatt (világos narancssárga).
A Kinetics Neo emellett egy éghajlati térképet is tartalmaz, amely figyelembe veszi a világ különböző régióinak elmúlt évekbeli átlagos hőmérsékleti mintáit, beleértve az év közbeni hőmérséklet-változásokat is. Ezen információk felhasználásával a Kinetics Neo képes az adott országra vonatkozó minta viselkedésére vonatkozó előrejelzését kiigazítani. A 7. és 8. ábra például a kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát két évre vonatkozó előrejelzési görbéit mutatja Párizsban (Franciaország) és Jakartában (Indonézia). Amint az várható volt, a minta viselkedése nagyban különbözik a két város között. A dehidratáció a magasabb hőmérséklet miatt gyorsabban zajlik Jakartában, mint Párizsban.
Következtetés
A termogravimetria és a Kinetics Neo kombinációja hatékony eszköz ahhoz, hogy kezdeti információkat kapjunk egy anyag stabilitásáról bizonyos tárolási hőmérsékleteken.
Használható az API-k (gyógyszerhatóanyagok) és segédanyagok szűrésére egy új gyógyszeripari termék kifejlesztése során, hogy előválogatást lehessen végezni a hosszabb időtartamú stabilitási vizsgálatokhoz.