Bevezetés
A tömörítést úgy határozzák meg, mint "egy meghatározott geometriájú szilárd minta kialakulását porkompresszióval" [1]. A gyógyszerpor tablettává tömörítése három különböző lépésből áll. Először a hatóanyagot és a különböző segédanyagokat tartalmazó port töltik a szerszámba. A második lépésben a port összenyomják. Végül a tablettát kilökik és csomagolhatóvá válik.
A feldolgozás hatékonysága, különösen az első lépésben, a készítmény folyékonyságától függ [2]. A porok áramlási viselkedését viszont számos tényező befolyásolja: a részecskeméret és a részecskeméret-eloszlás, a nedvességtartalom, a hőmérséklet, a segédanyagok egymás közötti kölcsönhatásai, a hatóanyag és a segédanyagok közötti kölcsönhatások stb.
A gyógyszeriparban a tabletták előállításához használt készítmények különböző porok keverékei, amelyek kölcsönhatásba léphetnek egymással, és befolyásolhatják a tabletta feldolgozását. A következőkben a magnézium-sztearát hatását vizsgáljuk a porlasztva szárított laktózrészecskék kölcsönhatására.
Anyagok
Két kereskedelmi mintát reológiai elemzésnek vetettek alá:
- Permetszárított α-laktóz-monohidrát, amely 10-20%-ban amorf fázisból és 90-80%-ban kristályos fázisból állt
- Magnézium-sztearát
Módszer
Minta előkészítése
A porlasztva szárított laktózt és magnézium-sztearátot a kapott formában mértük. A porlasztva szárított laktóz és az 1%-os (m/m) magnézium-sztearát három keverékét készítettük el, és a tiszta anyagokkal azonos körülmények között mértük. A keverékeket közvetlenül a mérések előtt készítették el.
A porokat kézzel 10 alkalommal megkocogtattuk, hogy 31 ml térfogatot kapjunk, ami 20 g laktóz és laktóz-magnézium-sztearát keveréknek vagy 9,5 g magnézium-sztearátnak felel meg.
Reológiai mérések
A mérések elvégzésére egy hengeres patronnal felszerelt Kinexus ultra+ Prime készüléket használtunk. A hengeres patronba egy 37 mm átmérőjű csészét vezettek be, és felső geometriaként egy 2 lapátos fémlapátot (átmérő: 32,5 mm, rozsdamentes acél 1.4404) használtak.
A csészébe 31 ml por került. A felső geometriát 5 rad∙s-1 állandó szögsebességgel vezettük be a csészébe, és 1 mm∙s-1 állandó sebességgel engedtük le, amíg el nem értük az 5 mm-es abszolút rést.
Fluidizáció
Minden mintát egy fluidizációs lépésnek vetettünk alá, amely egy 100 s-1 és 3000 s-1 közötti nyírási viszkozitási rámpából állt, amelyet 5 perces pihenőidő követett. E lépés során a részecskék közötti kölcsönhatások csökkennek [2], és a minta előtörténetének hatása megszűnik.
A por folyékonysága nagyon érzékeny különböző tényezőkre, pl. a minta tárolására és előkészítésére. A fluidizációs lépés és néhány perces nyugalmi állapot után minden anyagot azonos előkészítésnek vetettek alá, és azonos előtörténettel rendelkezett.
Amplitúdó-söprés
A fluidizációs lépés után a poron ellenőrzött 25 °C-os hőmérsékleten és ellenőrzött 1 Hz-es frekvencián amplitúdó-söpörést végeztünk. A mérés során a nyírófeszültséget 0,01 Pa és 50 Pa között változtattuk. Minden anyagot háromszor mértünk új terheléssel.
Módszer a kohéziós energiasűrűség,Ec
A por kohéziós energiája azt az energiát jelöli, amely két érintkező részecske szétválasztásához szükséges. A kohéziós energiasűrűség,Ec, a kohéziós energia és a részecskék térfogatának hányadosa. [3]
Meghatározható a nyírófeszültség és a nyírási alakváltozás görbéje alatti területként, amelyet a lineáris viszkoelasztikus tartományban (LVR) egy amplitúdó-söprés során mérünk (lásd még az 1. ábrát).
γ(kritikus): nyírófeszültség a lineáris tartomány végén
σ´= rugalmas nyírófeszültség
Az LVR-ben a következők érvényesek: G´ = σ'/ γ ´
Így az (1) a következőképpen írható át:
Leegyszerűsítve, a port viszkoelasztikus anyagként ábrázoljuk, amely maga is rugók és csapágyak kombinációjaként jellemezhető. Az anyag stabilitása, ebben az esetben a por kohéziója, a mechanikai energia (rugókhoz kapcsolódó) rugalmas részével számszerűsíthető. A viszkózus rész nem járul hozzá a kohézióhoz, mivel a dashpotokra ható feszültségek nem tárolódnak, hanem hő formájában elvesznek.
Következésképpen a kohéziós energiasűrűséget a rugalmas nyírási modulus értékeivel számoljuk ki az LVR-plató alatt és a plató végén fellépő alakváltozással.
Mérési eredmények és megbeszélés
A porlasztva szárított laktózon végzett fluidizációs lépés eredményeként kapott látszólagos nyírási viszkozitást a 2. ábra mutatja. A nyírási sebesség növekedésével csökken, és 1000 s-1-nél elér egy platót. A látszólagos nyírási viszkozitásnak a nyírási sebességtől való függetlensége a magas nyírási sebességtartományban azt mutatja, hogy az alkalmazott nyírási sebesség elég nagy volt ahhoz, hogy a minta előzményeit eltüntesse.
A 3. ábra a permetszárított laktózon közvetlenül a fluidizációs lépés után három különböző terhelés esetén végzett három amplitúdó-söpörésből származó rugalmas nyírási modulus görbéket ábrázolja. A görbék jó megismételhetősége megerősíti, hogy a minták az előkészítési fázis után azonos állapotban voltak.
Kis deformációknál a görbék állandóak maradnak: a por a lineáris viszkoelasztikus tartományban van, ahol az alkalmazott deformációk nem vezetnek szerkezeti széteséshez, és az alkalmazott nyírófeszültség arányos a keletkező nyírófeszültséggel. A 4E-03-5E-03%-os alakváltozásnál az anyag elhagyja a Lineáris viszkoelasztikus régió (LVER)Az LVER-ben az alkalmazott feszültségek nem elegendőek ahhoz, hogy a szerkezet szerkezeti szétesését (engedékenységét) okozzák, ezért fontos mikroszerkezeti tulajdonságokat mérnek. lineáris viszkoelasztikus régiót. Ez azt jelenti, hogy az alkalmazott frekvencia időskáláján (1 Hz) a por folyni kezd.
A 4. ábra a magnézium-sztearáton végzett három amplitúdó-söprésből származó nyírási Rugalmassági modulusA komplex modulus (rugalmas komponens), tárolási modulus vagy G', a minták "valós" része a teljes komplex modulus. Ez a rugalmas komponens jelzi a mérendő minta szilárd, vagy fázisban lévő válaszát. rugalmassági modulus görbéket mutatja. A rugalmas nyírási modulus értéke a lineáris viszkoelasztikus platón közel egy évtizeddel alacsonyabb, mint a permetszáraz laktóz esetében, miközben a plató szélesebb.
Az 5. ábra a keverékre kapott három görbét mutatja. Nyilvánvaló, hogy az LVR-plató rövidebb ennél a mintánál, mint az önmagában vett laktóz és magnézium-sztearát esetében.
A jobb összehasonlíthatóság érdekében az összes görbét a 6. ábrán ábrázoltuk.
A lineáris viszkoelasztikus tartomány végét a mérési és kiértékelő szoftver automatikusan meghatározta. Ehhez az 1E-03%-os nyírási alakváltozásból származó pontokat vettük figyelembe. Meghatároztuk a rugalmas nyírási modulus középértékét az LVR-platón, valamint azt a nyírási alakváltozást, amelynél a rugalmas nyírási modulus ennek az átlagértéknek az 5%-át elveszíti. Az 1. táblázat összefoglalja az egyes porokon végzett három mérés eredményeit, valamint a (2. egyenlet szerint számított kohéziós energiasűrűséget.)
Táblázat: A három mintán meghatározott kohéziós energiasűrűség
Anyag | Mérés | Nyírási alakváltozás [%} | Rugalmas nyírás [Pa] | Kohéziós energiasűrűség [Pa} | |
|---|---|---|---|---|---|
| Egyedi értékek | Átlagérték | ||||
| Permetszárított laktóz | 1 | 4.46E-03 | 5.03E+04 | 0.05 | 0.49 ± 0.01 |
| 2 | 4.78E-03 | 4.24E+04 | 0.50 | ||
| 3 | 4.38E-03 | 4.91E+04 | 0.47 | ||
| Magnézium-sztearát | 1 | 2.68E-02 | 5.45E+03 | 1.965 | 1.86 ± 0.01 |
| 2 | 2.57E-02 | 4.86E+03 | 1.604 | ||
| 3 | 2.82E-02 | 5.06E+0.3 | 2.019 | ||
Permetszárított laktóz és 1%-os laktóz keveréke magnézium-sztearát | 1 | 3.48E-03 | 6.35E+04 | 0.38 | 0.39 ± 0.01 |
| 2 | 3.30E-03 | 7.20E+04 | 0.40 | ||
| 3 | 2.92E-03 | 8.78E+04 | 0.38 | ||
A porlasztva szárított laktóznak kisebb a kohéziós energiasűrűsége, mint a magnézium-sztearátnak, és így jobbak a folyékonysági tulajdonságai. A magnézium-sztearátot általában kenőanyagként alkalmazzák, hogy megkönnyítsék a tablettának a por tömörítése után a formából való kilökődését. Bár kohéziós pornak tekinthető, alacsony koncentrációban sikamlós hatású [4]. A várakozásoknak megfelelően az eredmények azt mutatják, hogy ez az összetevő javítja a laktózpor folyékonysági tulajdonságait, ha a small 1%-os tömegkoncentrációban adják hozzá. Ez a viselkedés annak köszönhető, hogy képes a porkeverék többi komponensének felületéhez tapadni, így kitölti a felületi hézagokat és kisebb súrlódású részecskéket hoz létre, javítva ezzel a folyási tulajdonságokat [4].
Következtetés
A három por kohéziós energiasűrűségét a NETZSCH Kinexus rotációs reométerrel végzett mérésekkel határoztuk meg. A módszer egy fluidizációs lépést alkalmaz, amelyet a tényleges amplitúdó-söpörést megelőzően egy nyugalmi idő követ. A por kohéziója a lineáris viszkoelasztikus plató végén lévő nyírófeszültséggel és a platóban lévő rugalmas nyírási modulussal függ össze. Minél nagyobb az amplitúdó-söprésből eredő kohéziós energiasűrűség, annál rosszabbak a por folyékonysági tulajdonságai.
Ezzel a módszerrel sikerült megvizsgálni a small mennyiségű magnézium-sztearát hatását a porlasztva szárított laktóz folyékonyságára.