Pendahuluan
Stabilitas API (bahan aktif farmasi) dan eksipien secara langsung berkaitan dengan kondisi penyimpanannya: Penyimpanan pada suhu yang tidak tepat (terlalu hangat atau terlalu dingin) dapat memengaruhi kemanjuran, keamanan, dan masa simpannya. Pengujian stabilitas penyimpanan farmasi yang dijelaskan dalam pedoman WHO (Organisasi Kesehatan Dunia) dan ICH (Dewan Internasional untuk Harmonisasi Persyaratan Teknis untuk Penggunaan Manusia) membutuhkan waktu minimal 6 bulan untuk menyelesaikannya. [1, 2]
Informasi awal tentang stabilitas suatu zat dalam kondisi suhu tertentu dapat diperoleh dalam beberapa jam pertama. Untuk tujuan ini, kinetika proses degradasi zat (dekomposisi termal, desolvasi, dehidrasi) dievaluasi dan digunakan untuk menentukan perilakunya selama isoterm yang lama. Hal ini memungkinkan pemilahan awal API/eksipien dilakukan dengan cepat.
Berikut ini, kinetika reaksi dehidrasi untuk kalsium hidrogen fosfat dihidrat, CaHPO4-2H2O(juga disebut DCP), ditetapkan. Untuk melakukan hal ini, pengukuran termogravimetri yang dilakukan pada laju pemanasan yang berbeda digunakan untuk mengevaluasi kinetika reaksi dengan menggunakan perangkat lunak NETZSCH Kinetics Neo.
Kondisi Pengukuran
DCP adalah bahan pengisi yang biasa digunakan untuk tablet. Bahan yang digunakan untuk pengukuran disediakan oleh JRS Pharma (nama komersial: Emcompress®). Kondisi percobaan dirangkum dalam tabel 1.
Tabel 1: Kondisi pengujian
Perangkat | TG 209 F1 Nevio digabungkan ke FT-IR spektrometer FT-IR dari Bruker Optics (PERSEUS® kopling) | TG 209 F1 Nevio |
|---|---|---|
| Sampel | DCP Emcompress® (JRS Pharma) | |
| Massa sampel | 3.71 mg | 3.71 mg hingga 4,30 mg |
| Wadah | Tertutup Concavus® (Al) dengan tutup berlubang | |
| Program suhu | 30°C hingga 300°C | |
| Laju pemanasan | 10 K/menit | 1 K/menit hingga 20 K/menit |
Hasil Pengukuran
Pengukuran TGA-FT-IR pada DCP
Gambar 1 menampilkan kurva kehilangan massa (hijau) dan plot Gram Schmidt (hitam) yang dihasilkan dari pengukuran TGA-FTIR pada DCP. Kurva Gram Schmidt menunjukkan rentang suhu di mana gas yang dilepaskan terdeteksi. Tiga langkah kehilangan massa terlihat antara suhu kamar dan 300°C, sesuai dengan tiga maksimum pada plot Gram-Schmidt. Massa residu yang terukur sebesar 79% sesuai dengan massa residu teoretis setelah hilangnya 2H2Odari DCP.
Spektrum FT-IR dari produk yang dilepaskan selama pemanasan dianalisis untuk memeriksa apakah hanya air atau juga komponen lebih lanjut yang dilepaskan dalam kisaran suhu ini. Gambar 2 menampilkan spektrum FT-IR zat yang dilepaskan selama pengukuran sebagai tampilan tiga dimensi. Ekstraksi spektrum pada suhu yang berbeda menunjukkan bahwa langkah kehilangan massa yang terdeteksi hanya disebabkan oleh evolusi air (lihat gambar 3A, 3B dan 3C, spektrum FT-IR zat yang dilepaskan pada suhu 110°C, 159°C dan 205°C serta 3D, spektrum pembanding air dari perpustakaan EPA-NIST).
Diketahui dari literatur [4] bahwa air permukaan dan air struktural mulai meninggalkan struktur kristal sekitar 80°C, di mana pada saat itu fase amorf mulai terbentuk. Jumlah zat dalam fase amorf meningkat selama Reaksi penguraianReaksi penguraian adalah reaksi yang diinduksi secara termal dari senyawa kimia yang membentuk produk padat dan/atau gas. penguraian hingga 200-220 ° C dan bervariasi dengan laju pemanasan.
Analisis Kinetika Proses Dehidrasi
Gambar 4 menggambarkan kurva pengukuran TGA untuk DCP pada 6 laju pemanasan yang berbeda antara 1 dan 20 K/menit. Seperti yang diharapkan untuk proses kinetik ini, langkah kehilangan massa bergeser ke suhu yang lebih tinggi dengan meningkatnya laju pemanasan.
Ketergantungan langkah kehilangan massa pada laju pemanasan ini memungkinkan penggunaan kurva TGA untuk analisis kinetika dehidrasi. Untuk ini, perangkat lunak Kinetika Neo (oleh NETZSCH-Gerätebau GmbH) digunakan. Perangkat lunak ini dapat menetapkan setiap langkah individu jenis reaksi yang berbeda dengan parameter kinetiknya sendiri, seperti energi aktivasi, orde reaksi, dan faktor pra-eksponensial. Berdasarkan hasil yang diperoleh, Kinetika Neo dapat mensimulasikan reaksi untuk program suhu yang ditentukan pengguna, misalnya, isoterm lama pada suhu tertentu.
Pengamatan berikut ini membantu menentukan jumlah dan jenis langkah kinetika.
- Adanya tiga langkah kehilangan massa menunjukkan bahwa prosesnya berlangsung selama setidaknya tiga langkah.
- Fakta bahwa kurva pada laju pemanasan rendah berpotongan dengan kurva pada laju pemanasan tinggi (lihat kisaran suhu 150°C-190°C) merupakan indikasi bahwa langkah reaksi harus dijelaskan dengan model reaksi kompetitif atau paralel.
- Setelah langkah kehilangan massa ketiga, massa terus berkurang; hal ini dapat dijelaskan dengan langkah tambahan dalam model kinetika.
Pada akhirnya, model berikut ini ditemukan untuk menggambarkan proses tersebut dengan baik:
- Langkah reaksi A → B menggambarkan langkah kehilangan massa pertama dari kurva TGA dan berasal dari pelepasan air permukaan.
Langkah-langkah reaksi
B → C → D
C → E
mungkin sesuai dengan langkah-langkah yang dijelaskan oleh Rabatin et al. [3]:
CaHPO4 - 2H2O→ CaHPO4- xH2O+ (2-x)H2O(I)
H2O(I) →H2O(g)
yang mengarah pada pembentukan jumlah stoikiometri air yang berbeda dengan CaHPO4 -H2O[produk D] dan CaHPO4 - yH2O[produk E].
Selain itu, pembentukan fasa amorf telah dimulai, yang bergantung pada laju pemanasan. Semakin rendah laju pemanasan, semakin lama durasi fase amorf. Durasi yang berbeda dari fase amorf yang dihasilkan dari laju pemanasan yang berbeda mungkin bertanggung jawab atas nilai TGA yang berbeda setelah langkah dekomposisi kedua pada suhu 180 ° C dan bertanggung jawab atas dekomposisi secara paralel. Dalam Kinetika Neo, produk D dan E digambarkan dengan F (F = D + E). - Suhu deteksi dari langkah kehilangan massa ketiga konsisten dengan pengukuran DTA yang dijelaskan oleh Rabatin dkk. [3], di mana puncak terdeteksi pada suhu 195°C. Para penulis mengaitkan puncak ini dengan mekanisme berikut: CaHPO4- xH2O→ CaHPO4 (amorf) + xH2O
Hal ini, pada gilirannya, berkorelasi dengan langkah F → G dari Kinetika Neo. - Langkah reaksi G → H menggambarkan penurunan massa yang terus menerus di atas 200°C.
Gambar 5 menunjukkan kecocokan yang baik antara kurva TGA yang diukur dan yang dihitung oleh Kinetika Neo menggunakan model kinetika yang dijelaskan. Koefisien korelasi antara kurva yang diukur dan yang dihitung mencapai 0,999.
Parameter setiap langkah reaksi yang dihitung oleh Kinetics Neo dirangkum dalam tabel 2.
Tabel 2: Parameter kinetik dari langkah-langkah reaksi
| Langkah reaksi | A → B | B → C | C → D | D → E | F (D + E) → G | G → H |
| Jenis reaksi | urutan ke-n dengan autokatalisis | orde ke-n | urutan ke-n | urutan ke-n | difusi | urutan ke-n |
| Energi aktivasi [kJ-mol-1] | 144.8 | 104.2 | 111.3 | 50.7 | 611.9 | 19.9 |
| Log (faktor pra-eksponensial) | 17.9 | 11.5 | 11.9 | 0.5 | 67.2 | 4.1 |
| Urutan reaksi | 1.59 | 0.43 | 0.91 | 0.01 | - | 3.17 |
| Kontribusi | 0.063 | 0.067 | 0.150 | 0.235 | 0.495 | 0.182 |
Dari Evaluasi Kinetika hingga Prediksi Perilaku Sampel
Pengetahuan tentang kinetika reaksi memungkinkan untuk mensimulasikan proses dehidrasi untuk setiap program suhu yang dipilih, termasuk isoterm jangka panjang.
Gambar 6 menunjukkan dehidrasi DCP selama dua tahun untuk suhu penyimpanan yang berbeda. Menurut simulasi ini, akan terjadi kehilangan massa lebih dari 3% setelah 6 bulan pada suhu penyimpanan 30°C (kurva merah). Namun, pada suhu 50°C, kehilangan massa sudah lebih dari 5% dalam periode yang sama (warna oranye muda).
Selain itu, Kinetics Neo berisi peta iklim yang memperhitungkan pola suhu rata-rata selama beberapa tahun terakhir untuk berbagai wilayah di dunia, termasuk variasi suhu sepanjang tahun. Dengan menggunakan informasi ini, Kinetics Neo dapat menyesuaikan prediksi perilaku sampel untuk negara tertentu. Sebagai contoh, gambar 7 dan 8 menunjukkan kurva prediksi untuk kalsium hidrogen fosfat dihidrat selama dua tahun di Paris (Prancis) dan Jakarta (Indonesia). Seperti yang diharapkan, perilaku sampel sangat berbeda di antara kedua kota tersebut. Dehidrasi berjalan lebih cepat di Jakarta karena suhu yang lebih tinggi dibandingkan di Paris.
Kesimpulan
Kombinasi termogravimetri dan Kinetika Neo merupakan alat yang ampuh untuk mendapatkan informasi awal tentang stabilitas zat untuk suhu penyimpanan tertentu.
Alat ini dapat digunakan untuk penyaringan API (bahan farmasi aktif) dan eksipien selama pengembangan produk farmasi baru untuk melakukan pemilihan awal untuk studi stabilitas dalam jangka waktu yang lebih lama.