Pendahuluan
Kalium klavulanat (gambar 1) adalah garam dari asam klavulanat yang merupakan antibiotik ß-laktam utama yang diproduksi oleh organisme Streptomyces clavuligerus [1]. Dengan sendirinya, sebenarnya hanya mampu melakukan aktivitas antibakteri yang lemah terhadap sebagian besar organisme, tetapi jika dikombinasikan dengan antibiotik amoksisilin, ini efektif melawan bakteri staphylococcus penghasil ß-laktam yang resisten terhadap amoksisilin saja [2, 3]. Itulah mengapa ini adalah zat yang mapan dalam industri farmasi.
Amoksisilin dan kalium klavulanat menunjukkan jalur Reaksi penguraianReaksi penguraian adalah reaksi yang diinduksi secara termal dari senyawa kimia yang membentuk produk padat dan/atau gas. penguraian yang serupa. Namun, stabilitas kombinasi amoksisilin-klavulanat terutama bergantung pada klavulanat, yang lebih mudah terdegradasi di antara keduanya [4, 5].
Reaksi penguraianReaksi penguraian adalah reaksi yang diinduksi secara termal dari senyawa kimia yang membentuk produk padat dan/atau gas. Penguraian kalium klavulanat telah diselidiki di banyak makalah [3, 4, 7, 12]. Umumnya, zat tersebut dipelajari dalam larutan dengan tingkat pH yang berbeda dan dengan adanya amoksisilin. Diamati bahwa stabilitas campuran amoksisilin/asam klavulanat dipengaruhi oleh peningkatan suhu dari 25 ° C hingga 40 ° C [3]. Di sisi lain, masa simpan campuran meningkat secara signifikan jika pH larutan diasamkan [4]. Juga diamati bahwa dalam larutan, Reaksi penguraianReaksi penguraian adalah reaksi yang diinduksi secara termal dari senyawa kimia yang membentuk produk padat dan/atau gas. penguraian asam klavulanat dikatalisis oleh produk hidrolisis [12]. Seperti yang ditunjukkan dengan menggunakan metode HPLC pada sampel yang disimpan pada suhu yang berbeda dan dalam kondisi atmosfer yang berbeda, Reaksi penguraianReaksi penguraian adalah reaksi yang diinduksi secara termal dari senyawa kimia yang membentuk produk padat dan/atau gas. penguraian kalium klavulanat dalam keadaan padat mengikuti mekanisme lain: Produk dekomposisi yang terbentuk dalam fase padat tidak memiliki efek katalitik [8].
Stabilitas termal juga dapat dieksplorasi dengan termogravimetri, yang menentukan, antara lain, suhu di mana suatu bahan mulai terurai atau bereaksi [9]. Dekomposisi termal kalium klavulanat padat dikarakterisasi dengan menggunakan termobalance yang digabungkan dengan spektrometer FT-IR di [13]. Berikut ini, pengukuran termogravimetri digunakan untuk melakukan studi kinetik reaksi dekomposisi.
Hal ini memungkinkan prediksi degradasi kalium klavulanat untuk kondisi suhu dan waktu tertentu. Pengetahuan tentang Stabilitas TermalSuatu bahan dikatakan stabil secara termal jika tidak terurai di bawah pengaruh suhu. Salah satu cara untuk menentukan stabilitas termal suatu zat adalah dengan menggunakan TGA (penganalisis termogravimetri). stabilitas termal dan pemahaman proses dekomposisi kalium klavulanat dalam keadaan padat memungkinkan untuk mengoptimalkan kondisi penyimpanannya.
Eksperimental
Pengukuran TGA dilakukan dengan NETZSCH TG 209 F1 Libra® termobalance dengan pengubah sampel otomatis. Dari pengukuran TGA-FT-IR yang dijelaskan dalam [13], kami mengetahui bahwa sampel melepaskan air permukaan segera setelah pengukuran dimulai. Untuk alasan ini, pengukuran selanjutnya dilakukan dengan menggunakan cawan lebur aluminium tertutup. Sesaat sebelum pengukuran, tutup wadah secara otomatis ditusuk oleh alat penusuk ASC. Hal ini mencegah sampel melepaskan air permukaannya sebelum pengukuran yang sebenarnya dimulai, yang akan memalsukan nilai massa awal.
Massa sampel antara 4,33 dan 5,04 mg. Sampel dipanaskan antara suhu kamar dan 600°C pada empat tingkat pemanasan yang bervariasi dari 1 K/menit hingga 10 K/menit. Pengukuran dilakukan dalam atmosfer nitrogen dinamis (40 ml/menit).
Kurva TGA yang diperoleh adalah dasar untuk evaluasi kinetik reaksi dekomposisi.
Untuk ini, perangkat lunak Kinetika Neo (oleh NETZSCH-Gerätebau GmbH) digunakan. Perangkat lunak ini memungkinkan untuk memodelkan kinetika reaksi tunggal hingga multi-langkah.
Perangkat lunak ini dapat menetapkan setiap langkah individu ke jenis reaksi yang berbeda dengan parameter kinetiknya sendiri, seperti energi aktivasi, urutan reaksi, dan faktor pra-eksponensial. Berdasarkan hasil yang diperoleh, Kinetika Neo dapat mensimulasikan reaksi untuk program suhu yang ditentukan pengguna.
Hasil dan Pembahasan
Pengukuran TGA
Gambar 2 menggambarkan kurva TGA dan DTG (turunan pertama) dari pengukuran kalium klavulanat pada laju pemanasan 1, 3, 5, dan 10 K/menit. Langkah kehilangan massa pertama, terdeteksi antara suhu kamar dan 120°C, dihasilkan dari PenguapanPenguapan suatu unsur atau senyawa adalah transisi fase dari fase cair ke uap. Ada dua jenis penguapan: penguapan dan pendidihan.penguapan air permukaan [13]. Selanjutnya, tiga langkah kehilangan massa yang diidentifikasi antara 120°C dan 600°C disebabkan oleh Reaksi penguraianReaksi penguraian adalah reaksi yang diinduksi secara termal dari senyawa kimia yang membentuk produk padat dan/atau gas. penguraian kalium klavulanat. Mereka bergeser ke suhu yang lebih tinggi dengan meningkatnya laju pemanasan (pengaruh kinetik). Sebagai contoh, pada laju pemanasan 1 K/menit, langkah Reaksi penguraianReaksi penguraian adalah reaksi yang diinduksi secara termal dari senyawa kimia yang membentuk produk padat dan/atau gas. penguraian pertama terjadi pada suhu 167°C (puncak DTG), sedangkan pada laju pemanasan 10 K/menit, langkah penguraian terjadi pada suhu 184°C (puncak DTG). Langkah penguraian terakhir menjadi lebih jelas dengan meningkatnya laju pemanasan: Pada laju pemanasan 5 K/menit, puncak DTG diamati pada suhu 412°C (kurva putus-putus merah), sedangkan pada 10 K/menit, puncak DTG terjadi pada suhu 417°C (kurva putus-putus hitam).
Analisis Kinetik Dekomposisi Termal
Ketergantungan dekomposisi pada laju pemanasan memungkinkan evaluasi proses dengan bantuan perangkat lunak NETZSCH Kinetics Neo. Gambar 3 menunjukkan kurva pengukuran TGA antara 130°C dan 600°C yang digunakan untuk evaluasi kinetik. Pelepasan air permukaan pada suhu yang lebih rendah dari 130°C tidak dipertimbangkan.
Tiga kehilangan massa berturut-turut yang terdeteksi mengindikasikan setidaknya tiga langkah dekomposisi. Kurva DTG dari pengukuran pada 1 K/min yang disajikan pada gambar 4 menunjukkan tiga puncak pada 167°C, 293°C dan 368°C, tetapi juga dua bahu dengan suhu permulaan pada 241°C dan 322°C. Itulah alasan mengapa Kinetika Neo mengusulkan model kinetik dengan lima langkah berurutan dengan orde ke-n .
Laju reaksi dari setiap langkah j dijelaskan oleh fungsi: Laju Reaksi j =Aj - f(ej, pj) - exp[-Ej/RT]
Aj: faktor pra-eksponensial
Ej: energi aktivasi [J.mol-1]
T: temperatur [K]
R: konstanta gas (8,314 J.K-1.mol-1)
f (ej,pj): fungsi yang bergantung pada konsentrasi reaktan awal
ej dan konsentrasi produk pj
Gambar 5 membandingkan kurva TGA yang diukur (garis putus-putus) dengan kurva yang dihitung (garis padat) dari model 5 langkah yang dipilih. Koefisien korelasi yang tinggi, >0,999, dicapai antara data terukur dan data yang dihitung.
Tabel 1 merangkum hasil evaluasi kinetik untuk setiap langkah. Kehilangan massa teoritis dihitung dengan mengalikan kontribusi langkah reaksi terhadap dekomposisi dengan total kehilangan massa yang terjadi selama dekomposisi.
Langkah dekomposisi pertama, A → B, dikaitkan dengan kehilangan massa yang dihitung sebesar 11,9% dan sesuai dengan nilai eksperimental sebesar 11%. Kehilangan massa untuk langkah terakhir, E→F, sebesar 13,9%. Ini sedikit lebih tinggi daripada nilai eksperimental sebesar 11 - 12%. Ini berarti bahwa langkah kehilangan massa terakhir dimulai lebih awal (<360°C). Total kehilangan massa dari langkah B→C, C→D dan D→E adalah 36,9% dan sesuai dengan proses dekomposisi kompleks di sekitar 300°C (puncak DTG) pada gambar 2.
Tab 1: Parameter kinetik degradasi termal kalium klavulanat
| Langkah reaksi | A → B | B → C | C → D | D → E | E → F |
|---|---|---|---|---|---|
| Energi aktivasi [kJ/mol] | 265.1 | 240.8 | 260.5 | 179.8 | 166.5 |
| Faktor pra-eksponensial | 28.6 | 21.6 | 21.7 | 13.3 | 10.5 |
| Urutan reaksi | 3.6 | 2.1 | 1.8 | 1.6 | 3.4 |
| Kontribusi | 0.190 | 0.099 | 0.244 | 0.246 | 0.222 |
| Kehilangan massa teoretis | 11.9% | 6.2% | 15.3% | 15.4% | 13.9% |
Korelasi yang baik antara pengukuran dengan reaksi orde ke-n menegaskan kesimpulan yang ditarik dalam [8] bahwa bertentangan dengan perilaku dekomposisi dalam larutan, dekomposisi kalium klavulanat dalam keadaan padat tidak dikatalisis secara otomatis.
Evaluasi kinetik dilakukan dengan koefisien korelasi yang tinggi dan dengan demikian tingkat kesepakatan yang tinggi antara kurva TGA yang diukur dan disimulasikan, sehingga prediksi tentang perilaku jangka panjang di bawah suhu penyimpanan yang berbeda dimungkinkan. Sebagai contoh, gambar 6 menunjukkan perubahan massa versus waktu berdasarkan model 5 langkah dengan langkah-langkah yang berurutan; ini mewakili prediksi dekomposisi kalium klavulanat untuk berbagai suhu antara 80 ° C dan 150 ° C dalam atmosfer nitrogen. Dengan meningkatnya suhu, penguraian meningkat. Efek ini sudah dapat diamati pada suhu penyimpanan 90°C (kurva hijau di ujung atas grafik - gambar 6).
Gambar 7 menggambarkan stabilitas dalam atmosfer lembam obat selama 5 tahun, untuk suhu antara 20°C dan 80°C. Tampaknya tidak ada kehilangan massa yang signifikan yang terjadi dalam prediksi untuk suhu hingga 60°C.
Perlu diingatkan di sini bahwa kinetika penguraian dilakukan pada sampel kering. Namun, air memiliki pengaruh besar pada penguraian kalium klavulanat: Penyimpanan di atmosfer yang lembab menggeser penguraiannya ke suhu yang lebih rendah [10]. J. Cieleka-Piontek menunjukkan bahwa sampel kalium klavulanat terurai lebih cepat jika terpapar pada peningkatan kelembapan udara dibandingkan jika terpapar pada udara kering dan menunjukkan bahwa serangan molekul air pada gugus karbonil cincin ß-laktam menginduksi termolisis [8].
Untuk memvalidasi model kinetik yang dihitung oleh Kinetics Neo untuk prediksi perilaku penguraian dalam kondisi IsotermalPengujian pada suhu yang terkendali dan konstan disebut isotermal.isotermal, sampel kalium klavulanat sebanyak 9,23 mg dipanaskan hingga 200 ° C dan kemudian dijaga pada kondisi IsotermalPengujian pada suhu yang terkendali dan konstan disebut isotermal.isotermal selama dua jam. Pemantauan pengukuran dimulai pada suhu 120°C untuk meniadakan efek kehilangan massa dari pelepasan air permukaan.
Gambar 8 membandingkan kehilangan massa yang ditentukan melalui pengukuran dengan yang ditentukan melalui prediksi (Kinetika Neo). Perbandingan tersebut menunjukkan kesesuaian yang baik antara kedua kurva dan dengan demikian keandalan perhitungan.
Kesimpulan
Kinetika dekomposisi termal kalium klavulanat dalam keadaan padat di bawah nitrogen diselidiki dengan menggunakan termogravimetri dan Kinetika Neo. Tingkat korelasi yang tinggi antara data yang diukur dan disimulasikan dapat diperoleh dengan menggunakan model kinetik lima langkah berurutan di mana setiap langkah memiliki orde ke-n. Hal ini memungkinkan prediksi perilaku penyimpanan di bawah suhu, profil suhu, dan periode yang berbeda.
Hasilnya divalidasi dengan membandingkan pengukuran TGA di bawah profil suhu tertentu termasuk segmen IsotermalPengujian pada suhu yang terkendali dan konstan disebut isotermal.isotermal dengan prediksi yang dihitung oleh Kinetics Neo.