はじめに
成形とは、「粉末の圧縮により、決められた形状の固形試料を形成すること」と定義されている[1]。医薬品粉末の錠剤への成形は、3つの異なるステップから成る。まず、有効成分とさまざまな賦形剤を含む粉末が金型に充填される。次に、粉末を圧縮する。最後に錠剤が排出され、包装される。
加工の効率、特に第一段階での効率は、製剤の流動性に依存する[2]。すなわち、粒子径および粒度分布、含水率、温度、賦形剤同士の相互作用、有効成分と賦形剤との相互作用などである。
製薬業界で錠剤の製造に使用される製剤は、相互に作用し、錠剤の加工に影響を及ぼす可能性のある異なる粉体の混合物である。以下では、噴霧乾燥した乳糖粒子の相互作用に対するステアリン酸マグネシウムの影響について研究する。
材料
2種類の市販サンプルをレオロジー分析に供した：
- 10%～20%の非晶質相と90%～80%の結晶相からなる噴霧乾燥α-ラクトース一水和物。
- ステアリン酸マグネシウム
方法
試料の調製
噴霧乾燥乳糖およびステアリン酸マグネシウムは、受け取ったまま測定した。噴霧乾燥乳糖と1%(w/w)ステアリン酸マグネシウムの混合物を3種類調製し、純粋物質と同じ条件で測定した。混合物は測定の直前に調製した。
粉末は、手作業で10回たたいて31mlの容量を得た。これは、20gの乳糖と乳糖-ステアリン酸マグネシウム混合物、または9.5gのステアリン酸マグネシウムに相当する。
レオロジー測定
測定には、シリンダーカートリッジを装備したKinexus ultra+ Primeを使用した。直径37 mmのカップをシリンダーカートリッジに導入し、2枚刃の金属製パドル（直径32.5 mm、ステンレス鋼1.4404）を上部形状として使用した。
31mlの粉末をカップに入れた。上部形状を5 rad/s-1の一定角速度でカップに導入し、1 mm/s-1の一定速度で絶対ギャップ5 mmに達するまで下降させた。
流動化
各試料は、100 s-1から3,000 s-1の間のせん断粘度ランプと、それに続く5分間の休止からなる流動化ステップに供された。このステップの間、粒子間の相互作用は減少し[2]、試料の履歴の影響は取り除かれる。
粉末の流動性は、試料の保管や前処理など、さまざまな要因に非常に敏感です。流動化ステップと数分間の静止の後、すべての材料は同じ調製に供され、同じ履歴を持っていました。
振幅掃引
流動化ステップの後、温度25℃、周波数1Hzの制御下で粉末の振幅掃引を行った。測定中、せん断応力は0.01 Paから50 Paまで変化させた。各材料は新しい荷重で3回測定した。
凝集エネルギー密度Ecの測定方法
粉体の凝集エネルギーは、接触している2つの粒子を分離するのに必要なエネルギーを示します。凝集エネルギー密度Ecは、凝集エネルギーと粒子体積の比である[3]。[3]
これは、振幅掃引の線形粘弾性領域（LVR）で測定されるせん断応力対せん断ひずみの曲線下の面積として求めることができます（図1も参照）。
γ(臨界)：線形領域終端でのせん断ひずみ
σ´= 弾性せん断応力
LVRでは以下が成り立つ：G´＝σ'／γ´
したがって、(1)は以下のように書き換えることができる：
簡略化すると、粉体は粘弾性材料として表され、それ自体はバネとダッシュポットの組み合わせとして特徴付けることができる。材料の安定性、この場合は粉体の凝集力は、機械的エネルギーの弾性部分（バネに関連する）で定量化することができます。ダッシュポットにかかる応力は蓄積されず、熱として失われるため、粘性部分は凝集力には寄与しません。
その結果、凝集エネルギー密度は、LVRプラトー中の弾性せん断弾性率とプラトー終了時のひずみの値で計算されます。
測定結果と考察
噴霧乾燥乳糖の流動化工程で得られた見かけのせん断粘度を図2に示す。せん断速度の増加とともに減少し、1000 s-1でプラトーに達する。高せん断速度領域でのせん断速度に対する見かけのせん断粘度のこのような独立性は、適用されたせん断速度が試料の履歴を消去するのに十分高かったことを示している。
図3は、流動化ステップ直後の噴霧乾燥乳糖について、3つの異なる荷重について3回の振幅掃引を行った結果得られた弾性せん断弾性率曲線を示している。曲線の再現性が高いことから、試料が調製段階後に同じ状態を共有していたことが確認された。
低変形では、曲線は一定のままです。粉末は線形粘弾性領域にあり、加えられた変形は構造破壊をもたらさず、加えられたせん断ひずみは結果として生じるせん断応力に比例します。ひずみが4E-03～5E-03%になると、材料は線形粘弾性領域を離れます。これは、使用した周波数（1Hz）のタイムスケールでは、粉末が流動し始めることを意味します。
図4は、ステアリン酸マグネシウムに対して行った3つの振幅掃引から得られた弾性せん断弾性率曲線を示している。線形粘弾性プラトーにおける弾性せん断弾性率の値は、噴霧乾燥乳糖よりもほぼ10年低く、プラトーはより広い。
図5は、混合物について得られた3つの曲線を示している。明らかに、この試料ではLVRプラトーが乳糖とステアリン酸マグネシウムを単独で摂取した場合よりも短くなっている。
比較しやすくするため、すべての曲線を図6にプロットした。
線形粘弾性領域の終わりは、測定・評価ソフトウェアによって自動的に決定された。これには、1E-03%のせん断ひずみからのポイントが考慮された。LVRプラトーにおける弾性せん断弾性率の平均値を、弾性せん断弾性率がこの平均値の5%を失うせん断ひずみとともに決定した。表1は、各粉末について実施した3回の測定結果と、式（2）に従って計算した凝集エネルギー密度をまとめたものです。
表1：3つのサンプルについて測定した凝集エネルギー密度
材料 | 測定値 | せん断ひずみ LVER端 [%} | せん断弾性係数 弾性せん断弾性率 [Pa］ | 凝集エネルギー密度 [Pa｝ | |
|---|---|---|---|---|---|
| 個々の値 | 平均値 | ||||
| スプレードライ乳糖 | 1 | 4.46E-03 | 5.03E+04 | 0.05 | 0.49 ± 0.01 |
| 2 | 4.78E-03 | 4.24E+04 | 0.50 | ||
| 3 | 4.38E-03 | 4.91E+04 | 0.47 | ||
| ステアリン酸マグネシウム | 1 | 2.68E-02 | 5.45E+03 | 1.965 | 1.86 ± 0.01 |
| 2 | 2.57E-02 | 4.86E+03 | 1.604 | ||
| 3 | 2.82E-02 | 5.06E+0.3 | 2.019 | ||
噴霧乾燥乳糖と1%ステアリン酸マグネシウムの混合物 ステアリン酸マグネシウム | 1 | 3.48E-03 | 6.35E+04 | 0.38 | 0.39 ± 0.01 |
| 2 | 3.30E-03 | 7.20E+04 | 0.40 | ||
| 3 | 2.92E-03 | 8.78E+04 | 0.38 | ||
噴霧乾燥した乳糖は、ステアリン酸マグネシウムよりも凝集エネルギー密度が低いため、流動性特性が優れている。ステアリン酸マグネシウムは通常、粉末圧縮後の錠剤の金型からの排出を容易にするための潤滑剤として適用される。ステアリン酸マグネシウムは凝集性の粉末と考えられているが、低濃度では滑沢効果がある[4]。予想通り、この成分はsmall 、1％重量濃度で添加した場合、乳糖粉末の流動性特性を改善することが示された。この挙動は、粉末混合物の他の成分の表面に付着する能力によるもので、表面の隙間を埋め、摩擦の少ない粒子を作ることができるため、流動特性が改善される[4]。
結論
NETZSCH Kinexus回転型レオメータを用いた測定により、3種類の粉末の凝集エネルギー密度を測定しました。この方法では、実際の振幅掃引の前に流動化ステップと静止時間を設けます。粉末の凝集力は、線形粘弾性プラトーの終端におけるせん断ひずみおよびプラトー内の弾性せん断弾性率に関連します。振幅掃引の結果得られる凝集エネルギー密度が高いほど、粉末の流動性は悪くなる。
この方法により、噴霧乾燥乳糖の流動性に及ぼすステアリン酸マグネシウム（small ）の影響を調べることができた。