はじめに
乳糖は哺乳類の乳に含まれる糖である。製薬業界では、錠剤やカプセルの大きさを調整するための結合剤や充填剤として、また乾燥粉末吸入製剤の希釈剤として頻繁に使用されている。乳糖はさまざまな形態で存在し、それぞれが特有の性質を持っている。例えば、非結晶性乳糖は圧縮特性に優れているが、吸湿性が高いため結晶性乳糖よりも安定性に劣る。結晶形の2つの異性体（α-およびβ-ラクトースと呼ばれる）でも、性質が大きく異なる。α-ラクトースは通常、一水和物として見出され、溶解性などがβ-とは異なる[1]。スプレードライ乳糖は、2種類の乳糖を組み合わせたものである：これは、α-乳糖一水和物の結晶が埋め込まれた非晶質乳糖のマトリックスである。
乳糖の特性は、その化学状態（非晶質、α-またはβ-結晶）に大きく依存する。従って、乳糖を特定の用途に使用するには、その正確な同定が必要となる。以下では、使いやすい熱分析法によって、乳糖のような医薬品賦形剤の特性を評価する方法を紹介します。
品質管理のための同定 - DSCは以下を検出します。結晶相および/または非晶質相
DSC（Differential Scanning Calorimetry：示差走査熱量測定）は、少なくともNETZSCH DSCユーザーにとっては、取り扱いの容易さと測定曲線の自動評価機能を兼ね備えているため、品質管理に頻繁に使用される手法である。
図1はα-ラクトース一水和物の典型的なDSC曲線である。測定開始時、材料には水1分子に対して1分子が含まれている。146℃（ピーク温度）で検出されるピークは、試料の脱水によるものである。ここで、結晶に結合した水が蒸発する。このプロセスの後、乳糖は無水物の形になる。この無水物は216℃（ピーク温度）で融解する。
図2はα-乳糖一水和物（100％結晶性）のDSC曲線と、新しい噴霧乾燥乳糖および期限切れ噴霧乾燥乳糖の曲線を比較したものである。α-乳糖一水和物の脱水に典型的な水分蒸発ピークと無水乳糖の融解ピークが3物質とも検出された。脱水エンタルピーの違いは、生成物の違いを強調している。
- 脱水エンタルピーは、結晶乳糖の方が噴霧乾燥乳糖よりも高い（157 J/g 対 126 J/g）。これは、噴霧乾燥乳糖が約10%の非晶質相を含むためである。エンタルピーは、試料中に存在する結晶部分の質量に対して計算される。この質量は、α-ラクトース一水和物（完全結晶試料）では試料の100%に相当し、噴霧乾燥乳糖では約90%に過ぎません。
- 使用済み噴霧乾燥乳糖の脱水エンタルピーは、結晶乳糖の脱水エンタルピーと非常によく似ている。これは、噴霧乾燥乳糖が保存中に変化したことを示している。
- 0°Cから120°Cの間で拡大した曲線を見ると、この挙動に対する最初の説明が得られる。新しい噴霧乾燥乳糖のDSC曲線でのみガラス転移が検出された。保存中に、噴霧乾燥乳糖に存在する非晶質部分が結晶化するようである。したがって、賞味期限を過ぎると、材料にはもはや非晶質乳糖は含まれず、結晶生成物のみが含まれる。噴霧乾燥乳糖に含まれる非晶質部分が、結晶性乳糖よりも優れた圧縮特性の原因であるため、この結論は非常に重要である。
乳糖中の水分量：熱重量天秤の場合重量天秤の場合
噴霧乾燥乳糖における水の役割をよりよく理解するために、熱重量分析（TGA）を実施した。このような試験では、特定の時間／温度プログラムの間、材料の質量変化が記録される。
FT-IRスペクトロメーターと組み合わせることで、発生したガスの同定が可能になる。
図4は、噴霧乾燥した乳糖（緑色）のTGA曲線である。さらに、熱重量天秤の出口でFT-IR分光計によって検出された水、二酸化炭素、エタンジオールの痕跡を、黒、ピンク、青で報告しています。0.5%と4.5%の最初の2段階の質量減少は、水の蒸発に関連している。同じ物質が蒸発するが、そのプロセスは異なる温度で起こる。これは水の結合が異なるためである。0.5％の質量減少に関連する最初のステップは、表面水の蒸発に由来する。第2段階は4.5%で、より高い温度で検出され、図2に示すDSC脱水ピークに対応する。これはラクトース分子に結合した結晶水の蒸発に由来する。
224℃（TGA曲線におけるオンセット温度）で検出されたさらなる質量減少ステップは、ラクトースの分解に対応する。不活性雰囲気下での乳糖の分解は、エタンジオールと二酸化炭素の生成につながる。
結晶水の量は、噴霧乾燥した乳糖に含まれるα-ラクトース一水和物の割合を計算するのに使用できる。これは
水の1分子は乳糖の1分子に結合しているため、質量損失が5％ということは、材料が非晶質相を含まない完全に一水和物の乳糖であることを示している。非結晶乳糖と結晶乳糖では圧縮特性が大きく異なるため、この結果は錠剤製造などの用途にとって重要である。
水との親和性
噴霧乾燥した乳糖を多湿雰囲気で保存するとどうなるか？図5は、受け取った状態で測定した噴霧乾燥乳糖の熱重量曲線（緑色）と、同じ試料を湿度の高い雰囲気で2週間保存した結果の曲線（青色）を比較したものである。
貯蔵すると、表面水量が急激に増加する（0.5％～4.5％）。水分量の増加は粉末のケーキングにつながる可能性があるため、この情報は非常に重要である。粒子径300μmの乳糖は、含水率が3%を超えるとすぐにケーキングしやすくなることに注意すべきである。[2]
湿度の高い雰囲気での保管は、表面含水率だけでなく、結晶相と非結晶相の比率にも影響する。表面水を考慮せずに結晶水を計算すると、すなわち表面水を含まない試料質量に関連して計算すると、初期乳糖の結晶水は4.5％であるのに対し、保存後の乳糖の結晶水は4.9％となる。これは、非晶質乳糖の一部が多湿雰囲気での保存中にα-乳糖一水和物中で結晶化したことを意味する。
非結晶性乳糖は水に対して非常に敏感であり、非吸湿性の結晶性乳糖とは対照的である。噴霧乾燥した乳糖を湿度の高い雰囲気で保存すると、表面の水分含量が増加し、製品の非晶質部分が結晶化する。これにより、圧縮性と粉末流動性の面で新たな特性が得られる。
結論
乳糖は異なるアモルファスおよび結晶形態で存在し、それぞれが独自の特性と製薬産業における用途を持っています。
DSCは、これらの異なる形態を同定するために選択される方法です。補完的な熱重量分析では、乳糖材料に存在する水分量を非常に正確に決定し、表面水と結晶水を別々に識別します。結晶水の量とα-ラクトース一水和物の割合には相関関係があるため、この装置を使用して乳糖の種類を判定することもできる。
どちらの方法も品質管理に用いられる。他の医薬品成分と同様に、乳糖も時間の経過や保存条件の違いによって変質する可能性があることを考慮すると、これらの方法は非常に重要である。最終的に、これらの変化は生産に支障をきたし、製品の品質を損なうことになる。例えば、錠剤の製造中に、圧縮性、粉末の流動性、錠剤の安定性に関する問題が生じる可能性があります。DSCとTGAは、このような問題を回避するためのツールです。