소개
초기 고대 문화권에서는 이미 버드나무 껍질을 열과 통증 치료제로 사용했으며[1], 로마의 학자 플리니우스(Plinius the Elder)는 버드나무 껍질을 약으로 간주했고, 튜턴과 켈트족은 버드나무 껍질을 요리하여 추출물을 생산했는데 그 성분은 화학적으로 합성 아세틸살리실산과 관련이 있었습니다[2]. 19세기에 여러 화학자들이 살리신과 살리실산을 생산할 수 있었지만, 1897년에야 펠릭스 호프만이 독일 부퍼탈-엘버펠트에 있는 바이엘 본사에서 불순물 없이 아세틸살리실산을 합성하는 데 성공했습니다. 이후 몇 년 동안 쿠르트 비타우어(그림 2)가 이 약을 환자에게 시험했고, 1921년 마침내 바이엘(그림 1)이 관련 특허를 출원했습니다. 이 진통제는 전 세계에서 큰 성공을 거두기 시작했고 오늘날 바이엘은 연간 5만 톤 이상의 아세틸살리실산을 생산하고 있습니다[4].


활성 성분인 아세틸살리실산을 함유한 약물은 다양한 의약품 형태로 제공되며 진통 효과뿐만 아니라 항염증, 해열 및 항혈소판 특성으로 인해 사용됩니다.
순수한 아세틸살리실산은 물에 잘 녹지 않고 녹는점이 136°C이며 고온에서 분해되는 순수한 백색 분말입니다. 이 연구에서는 기체 분해 생성물을 조사하기 위해 다양한 열 분석, 적외선 분광법 및 이 둘을 조합한 방법을 사용했습니다.
방법 및 준비
아세틸살리실산(CAS: 50-78-2)은 99% 이상의 순도로 시그마 알드리치에서 구입했습니다. 원본 물질을 조사하기 위해 BRUKER TENSOR II를 사용하여 감쇠 총 반사(ATR)로 샘플을 측정했습니다. 용융 거동을 결정하기 위해 NETZSCH DSC 214 Polyma 을 사용했습니다. 방출된 가스의 열 특성 분석을 위해 열저울을 적외선 분광기( NETZSCH TG 209 F1 Libra® )와 브루커 이퀴녹스 55/S에 연결했습니다. 열분석 및 분광학적 조사를 위한 측정 조건은 표 1에서 3에 요약되어 있습니다.
표 1: 아세틸살리실산의 DSC 조사를 위한 측정 조건
아세틸살리실산 | |
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시료 질량 | 2.08 mg |
도가니 재료 | 알루미늄, 피어싱 |
도가니 질량 | 52.75 mg |
온도 범위 | 25 ... 160°C |
가열 속도 | 7 K/min |
분위기 | 질소(50ml) |
표 2: TGA-FT-IR을 이용한 아스피린® 정제의 열 중량 조사 측정 조건
아스피린® | |
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샘플 질량 | 9.141 mg |
도가니 재료 | 알루미나, 개방형 |
도가니 질량 | 162.75 mg |
온도 범위 | 25 ... 600°C |
가열 속도 | 10 K/min |
분위기 | 질소(40ml) |
스캔 | 32 |
해상도 | 4 cm-1 |
스펙트럼 범위 | 650 - 4500 cm-1 |
표 3: 아세틸살리실산의 분광학적 조사(ATR)를 위한 측정 조건
아세틸살리실산 | |
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검출기 | DTGS |
스캔 | 32 |
해상도 | 4 cm-1 |
스펙트럼 범위 | 650 - 4500 cm-1 |
결과 및 토론
FT-IR 분광법을 사용하여 활성 성분인 아세틸살리실산을 조사하면 상온에서 적외선 스펙트럼이 라이브러리 스펙트럼(브루커 ATR-LIB폴리머-1-472-2)과 잘 일치하는 결과를 얻을 수 있습니다(그림 3). 아세틸살리실산의 용융 범위는 제조업체에서 134°C ~ 136°C로 표시하고 있습니다. 시차 주사 열량계(DSC)로 조사한 결과 178J/g의 용융 엔탈피와 138.5°C의 추정 발병 온도를 제공합니다. 그림 4에서도 명확하게 볼 수 있듯이, 열 흐름 신호는 외삽된 시작에 대한 표준 준수 평가에서 결정된 것보다 훨씬 낮은 온도에서 이미 시료의 용융 과정이 시작되었음을 나타냅니다. 문헌에는 아세틸살리실산의 두 가지 다형성 형태가 설명되어 있습니다: 용융 온도가 144.9°C인 형태 I과 용융 온도가 135.5°C인 형태 II [5, 6].


약 150°C 이상에서 아세틸살리실산의 열분해가 시작됩니다. 따라서 열 중량 분석법(TGA)은 녹는점 이상의 추가 특성 분석에 더 적합합니다(그림 5).
열분해의 특성을 분석하기 위해 아스피린 정제 한 조각을 TGA-FT-IR 결합을 통해 조사했습니다. 150°C와 450°C 사이의 열 중량 측정 결과는 2단계 열 분해 반응을 보여주고 방출되는 가스의 양을 정량화할 수 있지만, 분광 분석 없이는 어떤 가스가 검출된 질량 손실의 원인인지 확인할 수 없습니다. 열저울을 적외선 분광기에 연결하여 측정을 수행하면 전체 측정 중에 기체 상이 연속적으로 조사될 수 있습니다. 모든 적외선 스펙트럼은 그림 6에서 온도에 따라 3차원 배열로 표시됩니다. 열무게 측정 결과도 왼쪽 후면 영역에서 확인할 수 있습니다.


이 프레젠테이션에서 흡수 강도가 가장 높은 온도에서 개별 스펙트럼을 추출하면 기체상 라이브러리의 비교 스펙트럼을 통해 방출되는 기체를 식별할 수 있습니다. 특징적인 180°C에서 첫 번째 질량 손실 단계에 대한 개별 스펙트럼은 EPANIST 기체상 라이브러리의 아세트산 스펙트럼과 매우 잘 일치합니다(그림 7). 빨간색 화살표는 아세트산과 일치하지 않지만 살리실산(EPA-NIST)의 흡수 대역과 매우 잘 일치하는 흡수 대역을 나타냅니다. 이는 반응식 1에서와 같이 아세틸살리실산이 열적으로 살리실산과 아세트산으로 분해된다는 가정으로 이어집니다(반응식 1). 180°C에서 형성된 아세트산은 이미 기체 상태인 반면 녹는점이 159°C인 살리실산은 증발하기 시작합니다. 이것이 바로 첫 번째 질량 손실 단계가 다음 단계로 바로 넘어가는 이유이기도 합니다. 분해와 증발의 조합은 Rebeiro 등이 제안한 분해 메커니즘을 확인시켜 줍니다[7]. 활성 성분인 아세틸살리실산의 정제 형태와 함께 전분 및 마그네슘스테아레이트 일수화물과 같은 첨가제와 함께 열분해의 반응 생성물에 대한 습도의 영향이 강조됩니다. 그러나 굽춥 등은 건조 활성 성분인 아세틸살리실산 자체가 응축의 의미에서 이량체화를 통해 물의 존재를 보장할 수 있다고 지적합니다[8].
아세트산과 살리실산의 두 스펙트럼을 비교하면 1760 cm-1에서 1820 cm-1 사이의 흡수 대역은 아세트산에만 기인 할 수있는 반면 1460 cm-1에서 1500 cm-1 사이의 흡수 대역은 살리실산을 나타내는 것이 눈에 띄게 나타납니다. 흡수 범위의 강도 과정을 온도의 함수로 계산하면 각 물질에 대해 "흔적"이 얻어지며, 이는 온도에 따라 방출되는 해당 양에 비례합니다.

(방정식 1)

그림 8에는 아세트산과 살리실산에 대한 이러한 온도 의존적 트레이스를 그램-슈미트 트레이스(파장에 의존하지 않는 강도의 합) 및 TGA 신호와 비교한 결과가 나와 있습니다. TGA 신호와 마찬가지로 그램-슈미트 트레이스는 첫 번째 질량 손실 단계가 정체기 없이 바로 두 번째 질량 손실 단계로 넘어가는 것을 보여줍니다. 그 이유는 두 제품의 흔적에서 찾을 수 있는데, 아세트산의 방출은 약 300°C까지 감지할 수 있으며 살리실산의 증발은 이미 더 낮은 온도에서 시작된다는 것을 보여줍니다.
살리실산과 함께 이산화탄소의 형성도 온도에 따른 흡수 강도의 변화 과정을 통해 감지할 수 있습니다. 이는 360°C에서 추출된 개별 스펙트럼을 통해 확인할 수 있습니다(그림 9).

파동 번호 2424와 2224 사이의 범위에서CO2의 흡수 대역이 명확하게 보입니다. 또한 페놀이 형성되었다는 표시가 있습니다. 페놀의 가장 강렬한 흡수 대역의 위치는 빨간색 화살표로 표시되어 있습니다. 따라서 살리실산의 증발과 함께 분해 과정도 일어난다고 가정할 수 있으며, 이는 방정식 2와 같이 페놀과CO2가 형성되었음을 시사합니다.

(방정식 2)

요약
아세틸살리실산은 실온에서 FT-IR 분광법(ATR)을 사용하여 조사하고, 얻은 FT-IR 스펙트럼을 스펙트럼 라이브러리와 비교하여 식별하는 데 사용했습니다. 용융 거동을 조사하기 위해 DSC를 사용했습니다. 또한 아스피린®의 열 거동은 TGA-FT-IR을 통해 특성화되었습니다. 열처리 과정에서 방출되는 가스에 대한 스펙트럼을 기체상 라이브러리와 비교하여 제품을 식별했습니다. 이를 통해 문헌에서 알려진 분해 메커니즘을 확인할 수 있었으며, 아스피린® 정제에 사용되는 일반적인 첨가제가 기체 분해 생성물의 형성에 감지할 수 있는 영향을 미치지 않는 것으로 추가로 나타났습니다.