약학 용어 - 열 분석으로 전체적인 그림 제공

소개

다음에서는 제약 분야와 관련된 몇 가지 용어에 대해 설명합니다:

• 열 안정성
• 호환성
• 다형성
• 의사 다형성

1. 열 안정성

표준 ASTM E2550에서는 재료의 열 안정성을 "재료가 분해 또는 반응하기 시작하는 온도와 열 중량계를 사용한 질량 변화 정도"로 설명합니다. 또한 "반응 또는 분해의 부재는 열 안정성을 나타내는 지표로 사용된다"고 덧붙입니다.

그림 1은 질소 분위기에서 600°C로 가열하는 동안 아세틸살리실산의 TGA 곡선을 보여줍니다.

두 개의 질량 손실 단계가 감지되며, DTG 곡선의 두 피크(TGA 곡선의^{첫 번째} 미분)로 쉽게 알아볼 수 있습니다. TGA-FT-IR 조사 결과 첫 번째 단계에서는 아세트산(주성분)과 살리실산이 진화하는 것으로 나타났습니다. 두 번째 단계에서는 살리실산과_CO2 (아세틸살리실산의 추가 분해로 인한 결과)가 방출됩니다[1].

이러한 각 질량 손실 단계는 다음에 의해 결정됩니다:

• 온도
• 질량 변화

이론적으로 질량 손실 단계에는 세 가지 온도가 표시될 수 있습니다:

• DTG의 피크 온도(TGA 곡선의 첫 번째 미분)
• 표준 ISO 11358-1에 따라 추정된 시작 온도. 이는 "측정 시작 시 기준선과 최대 기울기 지점에서 TGA 곡선에 접하는 지점이 교차하는 지점"입니다

ASTM E2550에 따른 시작 온도. "열 이벤트 이전에 설정된 기준선으로부터 편향이 처음 관찰되는 TGA 곡선의 지점"입니다

제시된 예에서 첫 번째 질량 손실 단계는 161°C(DTG 곡선의 피크, 그림 1), 143°C(TGA 곡선의 추정 시작 온도, 그림 1) 또는 102°C(ASTM E2550에 따른 시작 온도, 그림 2)에서 발생합니다. 이 세 번째 값은 열 안정성을 평가하는 데 사용됩니다.

이 방법은 조사된 온도 범위에서 반응하거나 분해되는 물질로 제한되며 승화 또는 기화에는 사용할 수 없습니다.

측정 조건에 관한 참고 사항:

시료 질량, 대기(가스 및 유량), 가열 속도 및 도가니 유형에 따라 결과가 영향을 받으므로 측정 조건에 대해 언급하는 것이 중요합니다. 같은 이유로 두 시료의 결과는 정확히 동일한 조건에서 측정을 수행한 경우에만 비교할 수 있습니다.

일반적으로 다음과 같은 측정 조건을 권장합니다:

• 시료 질량: 1~10mg(예: 5mg)
• 가열 속도: 10~20K/min(에너지 반응의 경우 더 낮음: 1~10K/min)
• 대기의 유량: 20 ~ 100 ml/min

제시된 예에서 아세틸살리실산의 102°C에서의 열 안정성은 10K/min의 가열 속도에서 5mg 시료로 동적 질소 분위기(가스 유량: 40ml/min)에서 측정한 값입니다(그림 2).

열 안정성 및 유통 기한

Kinetics Neo를 통한 분석

열무게 측정은 특정 대기에서 온도가 물질에 미치는 영향을 보여줍니다. 관찰된 질량 손실이 가열 속도에 따라 달라지는 경우, 다양한 가열 속도에서 TGA 측정을 사용하여 반응의 동역학 분석을 수행할 수 있습니다. 이를 위해 NETZSCH 에서 Kinetics Neo 소프트웨어를 제공합니다. 이 소프트웨어를 사용하면 단일 단계부터 다단계 반응의 동역학을 모델링할 수 있습니다. 이 소프트웨어는 활성화 에너지, 반응 순서, 사전 지수 계수 등 자체적인 동역학 파라미터를 사용하여 각 개별 단계를 다양한 반응 유형에 할당할 수 있습니다. 그 결과를 바탕으로 Kinetics Neo는 사용자가 지정한 온도 프로그램(예: 장시간 등온선)에 대한 반응을 시뮬레이션할 수 있습니다. 따라서 Kinetics Neo로 계산된 예측은 재료의 열 안정성과 관련된 유통 기한, 즉 지정된 대기 및 온도 조건에서 안정적으로 유지되는 시간에 대한 정보를 산출합니다.

열 안정성 결정

의약품의 열 안정성과 관련된 유통기한 결정의 예는 NETZSCH 애플리케이션 노트 122 [2]에 설명되어 있습니다.

열 안정성과 관련된 의약품의 유통기한 결정에 관한 참고 사항:

1. 다양한 가열 속도에서 TGA 측정을 수행합니다
2. Kinetics Neo로 동역학 평가를 수행합니다
3. 결정된 동역학 모델을 사용하여 지정된 온도 및 시간에 대한 시료 거동을 예측합니다
4. 등온 온도에서의 측정값과 Kinetics Neo에서 계산한 곡선을 비교하여 동역학 모델을 검증합니다.

중요 참고 사항:

• 온도와 대기 이외의 요인(예: 습도, 빛 또는 연고의 경우 혼화성 손실)도 제품의 유통 기한에 영향을 미칩니다. 그렇기 때문에 TGA 및 Kinetics Neo로 수행한 예측은 제품의 전체 유통 기한에 대한 정보를 제공하지 않고 열 안정성과 관련된 유통 기한에 대한 정보만 제공합니다.
• 예측은 예측 온도와 분해 시작 온도에서 동일한 물리적 상태인 물질에 대해 유효합니다. 물질이 상온에서 고체 상태이고 분해가 시작되기 전에 녹는 경우, 분해의 동역학 분석은 액체 상태에 대해서만 유효합니다. 이러한 경우 녹는점 이하의 온도에서는 계산된 모델을 사용한 예측을 수행할 수 없습니다.

2. 호환성

일반적으로 의약품 제제에는 하나의 활성 의약품 성분과 여러 가지 부형제가 포함되어 있습니다.

활성 제약 성분은 API(활성 제약 성분)라고도 하며 "질병의 진단, 치료, 완화, 치료 또는 예방에 직접적인 영향을 미치는 물질"입니다[3].

다양한 부형제는 제조 공정을 용이하게 하고, 최종 제품의 외관(색상, 맛)을 개선하며, API가 올바르게 전달되도록 돕는 등 다양한 목적을 가지고 있습니다.

제형에 부형제의 존재가 약물의 효능, 안정성 또는 안전성에 영향을 미치지 않아야 합니다. 즉, API와 부형제가 호환되는지 확인해야 합니다.

약물과 부형제의 호환성에 대한 초기 정보는 열 분석, 특히 DSC 및 TGA를 통해 얻을 수 있습니다.

API와 부형제의 상호 작용 결정에 관한 참고 사항:

1. API와 별도로 부형제에 대해 DSC 및 TGA 측정을 실행합니다
2. API와 부형제 혼합(50/50 중량)
3. API+부형제의 혼합물에 대해 DSC 및 TGA 측정을 실행합니다

API, 부형제 및 혼합물의 DSC 곡선

그림 3은 DSC 곡선이 두 성분 간의 잠재적 상호 작용에 대한 정보를 제공하는 방법을 보여줍니다. API와 부형제 간의 상호작용이 나타나지 않는 결과 DSC 곡선(그림 3c)은 해당 부형제가 API를 사용하는 제형에 권장됨을 나타냅니다. 혼합물에서 새로운 피크가 발생하거나 피크가 사라지거나 용융 피크(모양, 위치 또는 엔탈피)가 변경되면 두 성분 간에 상호 작용이 있음을 나타냅니다(그림 3D). 그러나 이것이 반드시 약물과 부형제가 호환되지 않는다는 것을 의미하지는 않습니다. 비호환성을 확인하려면 다른 기술(X-레이, 분광학, 크로마토그래피 등)을 사용하여 추가 조사를 수행해야 합니다.

평가 소프트웨어( NETZSCH )의 중첩 기능을 사용하면 두 성분 간에 상호 작용이 발생하지 않는 경우 혼합물에 대해 얻을 수 있는 곡선을 묘사할 수 있습니다. 이를 수행하기 위해 개별 물질의 곡선을 평가 소프트웨어에 로드하고 "중첩된" 곡선을 계산합니다. 그러면 혼합물의 측정된 곡선과 중첩을 통해 계산된 곡선을 매우 쉽게 비교할 수 있습니다.

그림 4와 5는 디클로페낙 나트륨과 스테아린산 마그네슘의 예를 통해 진행하는 방법을 보여줍니다. DSC 및 TGA 측정을 수행했습니다. 그림 4a와 5a는 각각 가열 중 두 물질의 DSC 및 TGA 곡선을 보여줍니다.

마그네슘스테아레이트의 DSC 곡선(그림 4a, 빨간색 곡선, 상단)에서 감지된 실온과 130°C 사이의 흡열 피크는 부분적으로 물의 증발에 기인합니다. 이는 이 온도 범위에서 TGA 곡선의 질량 손실(4.1%)에 해당합니다. 수분 방출 피크는 마그네슘스테아레이트의 용융과 겹칩니다[9].

디클로페낙 나트륨(아래 그림 4a, 파란색 곡선)은 291°C에서 흡열 피크가 나타나며, 이는 용융에 해당합니다. 용융 직후의 발열 과정은 46%의 질량 손실과 관련이 있으며 디클로페낙의 분해로 인한 결과입니다.

SuperPosition(그림 4b, 5b)을 적용하면 혼합물의 측정된 곡선과 상호작용이 없을 때 얻을 수 있는 계산된 곡선을 비교할 수 있습니다. 두 곡선 사이에 차이가 없으면 호환 가능한 혼합물임을 나타냅니다.

이 예에서 혼합물의 분해는 278°C, 즉 부형제만 사용할 때보다 낮은 온도에서 시작됩니다(그림 5c). 디클로페낙의 전형적인 용융 피크는 더 이상 혼합물에서 나타나지 않습니다. 대신 264°C에서 넓은 흡열 피크가 감지됩니다(그림 4c).

이 예에서 차이가 감지된다는 사실은 디클로페낙 나트륨과 스테아린산 마그네슘 사이에 상호 작용이 있음을 나타냅니다(그림 4c 및 5c).

디클로페낙 나트륨과 다른 부형제를 사용한 DSC 및 TGA를 통한 호환성 연구의 추가 예는 NETZSCH 애플리케이션 노트 120 [4]에 나와 있습니다.

3. 다형성

다형성은 물질이 두 가지 이상의 결정 형태로 존재할 수 있는 능력입니다. 제약 물질의 다양한 다형성 형태는 일반적으로 α, β, ... 또는 I, II, ... 또는 A, B, ...라고 불리며, 여기서 α/I/A 변형이 가장 안정적입니다.

제약 산업에서 다형성은 매우 까다로운데, 두 다형성 물질의 화학 성분이 같더라도 그 특성이 다르기 때문입니다. 다형성 물질은 시간이 지남에 따라 구조가 변할 수 있기 때문에 보관 중에 생체 이용률, 물리적 특성, 안정성 등에 예기치 않은 변화가 발생할 수 있습니다. 이러한 이유로 특허 등록과 관련하여 다형성 물질의 모든 잠재적 변형의 존재와 각각의 특성, 안정성 및 품질에 대해 인지하고 이에 대한 지식을 갖추는 것이 중요합니다.

그림 6은 파라세타몰에 대한 DSC 측정 결과를 보여줍니다. 이 API(활성 제약 성분)에는 I, II, III이라는 세 가지 변형이 있습니다. 변형 III은 불안정하여 특성화하기 어렵습니다. 변형 I과 변형 II는 열역학적 안정성과 압축 능력이 다릅니다. 이들은 서로 다른 온도에서 용융 온도가 감지되기 때문에 DSC를 통해 쉽게 식별할 수 있습니다. 169°C(추정 시작 온도, 녹색 곡선)에서의 용융 피크는 단사선 형태의 전형적인 모습입니다. 가장 높은 융점을 가진 변형이며 가장 안정적인 변형이기도 합니다. 157°C의 피크(추정 시작 온도, 파란색 곡선)는 더 나은 압축 특성을 특징으로 하는 사방정계 형태에 속합니다[5, 6].

형태 II는 압축성을 개선하기 위해 부형제를 첨가하지 않고 직접 압축할 수 있지만, 상용 파라세타몰은 안정성이 더 우수하기 때문에 단사면체 형태(형태 I)로 제조됩니다 [7, 8].

다형성 물질의 다양한 변형에 대한 특성 분석의 다른 예는 NETZSCH 애플리케이션 노트 127 [10]에 나와 있습니다.

4. 의사 다형성

두 가지 유사 다형성 변형은 수화 또는 용해로 인해 서로 다른 결정 형태를 갖습니다.

솔베이트에서는 용매 분자가 물질의 결정 구조에 갇혀 있습니다. 여기에 두 개 이상의 용매가 포함되어 있는 경우 이를 이종 용매라고 합니다.

수화물에서 약물과 관련된 용매는 물입니다.

용매와 수화물의 특성 분석은 열 중량 분석으로 수행되며, 진화 가스 분석과 결합할 수도 있습니다. TGA 측정은 시료에 존재하는 용매/수분의 양, 즉 용해/수화 정도에 대한 정보를 산출합니다. 커플 링을 통해 가열 중에 방출되는 용매를 식별할 수 있습니다.

결론

열 분석, 특히 DSC와 TGA를 통해 API와 부형제의 다양한 특성을 조사할 수 있습니다. 이를 통해 의약품의 열 안정성, 호환성, 다형성 및 유사 다형성을 결정할 수 있습니다.