소개
약물의 용매 함량은 잔류 용매가 치료 효과에 영향을 미칠 수 있고 약물이 어느 정도의 독성을 생성할 수도 있기 때문에 엄격하게 관리됩니다. 활성 제약 성분(API)의 제조 공정에는 필연적으로 물 또는 에틸 아세테이트, 아세톤 등과 같은 유기 용매가 사용됩니다. 이러한 유기 용매 중 상당수는 독성이 있습니다. 따라서 잔류 용매(정성 및 정량)를 측정하는 것이 중요한 문제가 되었습니다.
제약 업계에서는 일반적으로 잔류 용매를 측정하기 위해 가스 크로마토그래피(GC) 방법을 사용합니다. 그러나 GC 방법에는 단점이 있습니다: 기존의 헤드스페이스 주입을 사용할 경우 측정 온도가 너무 높지 않아야 하고, 시료가 테스트 온도 범위 내에서 안정화되어야 합니다. 테스트 전에 시료를 용해해야 하므로 완전한 '현장 테스트'가 불가능하며, 시료 용해 상태, 용매 선택 등이 잔류 용매를 측정하는 데 중요한 요소입니다. 시료 전처리와 용매 선택이 테스트에 일정한 영향을 미칠 것으로 예상할 수 있습니다.
실험적
이 시점에서 STA Jupiter® 시스템을 Aëolos® 4중극자 질량 분석기에 연결하여 잔류 용매 함량과 정체성에 대한 의미 있는 결과를 얻었습니다. 샘플을 가열하여 질량 손실 과정을 관찰하는 동시에 방출된 가스를 질량 분석기(MS)로 옮겨 진화한 가스의 종을 분석했습니다.
이 경우 질량 분석기는 질량 번호 m/z 17, m/z 18, m/z 28(CO, N2), m/z 40(Ar), m/z 43, m/z 44(CO2), m/z 45, m/z 61, m/z 70, m/z 88을 기록하여 영구 기체와 물(m/z 17, 18), 아세톤(m/z 43) 및 아세트산 에틸(m/z 43, 45, 61, 70, 88) 같은 전형적인 용매의 방출을 감지했습니다.
측정 매개변수
| 측정 모드: | TGA-QMS |
| 가열 속도: | 10 K/min |
| 시료 질량: | 9.67 mg |
| 온도 범위 | 35°C ~ 220°C/250°C |
| 가스 분위기: | 아르곤 |
결과 및 토론
결과는 아래와 같습니다. 열무게도(녹색 곡선)는 RT-200°C 범위에서 샘플이 2.3%와 1.98%의 두 단계로 질량을 잃고 총 중량 손실은 4.28%*9.67mg=0.4138mg에 달함을 보여줍니다. 얻은 MS 데이터를 분석한 결과 질량 손실 단계와 상관관계가 높은 m/z 18의 증가가 나타났습니다. 이 질량 수치는 물의 방출을 증명합니다(파란색 곡선 참조). 또한 m/z 43에서 매우 small 피크가 발견되어 small 양의 다른 용매가 존재함을 나타냅니다.
방출되는 물의 양은 알려진 표준 물질인 옥살산칼슘 일수화물을 사용하여 정량화할 수 있으며, 실온과 250°C 사이의 범위에서 12.3%의 물을 방출합니다(그림 2 참조).
여러 가지 다른 시료 질량의 옥살산칼슘 일수화물을 사용하여 보정 곡선을 생성하여 방출되는 물의 양을 곡선 아래의 m/z 18 영역과 연관시켰습니다(그림 3 참조). 이 상관 관계를 사용하여 제약 시료에서 방출되는 물의 양을 0.387mg(주황색 데이터 포인트)으로 정량화했습니다. 따라서 아세톤 또는 에틸 아세테이트와 같은 추가 용매의 양이 약 0.027mg임을 간섭할 수 있습니다.
동일한 물질의 두 번째 샘플을 250°C로 가열했습니다. 220°C 이상에서 2.7%의 질량 손실이 발생하는 또 다른 질량 손실 단계가 열무게 측정 곡선에 나타났습니다. 여기서 이온 전류 신호는 단일 용매와 관련이 없는 m/z 18, m/z 28, m/z 43, m/z 44 및 m/z 45와 같은 여러 질량 번호가 동시에 증가하는 것을 보여줍니다(그림 4 참조). 이는 세 번째 무게 감소 단계가 단순히 용매의 휘발이 아니라 시료의 분해임을 나타냅니다.
결론
이러한 측정은 미량의 미량 가스를 검출하고 분석하는 TGA-MS 커플 링의 능력을 보여줍니다. 특히 제약 분야의 독성 용매의 검출 감도는 제약 분야에서 일반적으로 사용되는 매우 복잡한 GC-MS 헤드스페이스 방법을 부분적으로 대체할 수 있을 만큼 안정적으로 높습니다. 보정 곡선을 사용하여 물과 같은 특정 분자의 양을 측정할 수 있습니다. 이 결합 기법의 장점은 제약 시료의 전처리 없이도 이러한 중요 가스의 미량을 검출하고 정량화할 수 있다는 것입니다. 또한 잔류 용매의 증발을 시료 분해의 시작과 명확하게 분리할 수 있습니다.