Inleiding
Het oplosmiddelgehalte van geneesmiddelen wordt streng gecontroleerd, omdat achtergebleven oplosmiddelen de werkzaamheid van de behandeling kunnen beïnvloeden en zelfs een bepaalde mate van toxiciteit van het geneesmiddel kunnen veroorzaken. Bij het productieproces van actieve farmaceutische bestanddelen (API's) worden onvermijdelijk water of organische oplosmiddelen gebruikt, zoals ethylacetaat, aceton en andere. Veel van deze organische oplosmiddelen zijn giftig. Daarom is het meten van restoplosmiddelen (kwalitatief en kwantitatief) een belangrijk onderwerp geworden.
De farmaceutische industrie gebruikt gewoonlijk gaschromatografie (GC)-methoden om restoplosmiddelen te meten. De GC-methode heeft echter nadelen: De meettemperatuur mag niet te hoog zijn wanneer een conventionele headspace-injectie wordt gebruikt, en het monster moet gestabiliseerd worden binnen het temperatuurbereik van de test. Het monster moet voor het testen worden opgelost, waardoor het niet mogelijk is om volledig "in-situ" te testen - en het is voorspelbaar dat de staat van oplossen van het monster, de keuze van het oplosmiddel, etc. allemaal belangrijke factoren zijn bij het meten van restoplosmiddelen. Het is te verwachten dat monstervoorbereiding en oplosmiddelselectie een bepaalde invloed hebben op de test.
Experimenteel
Op dit punt werd een STA Jupiter® systeem gekoppeld aan een Aëolos® quadrupool massaspectrometer om zinvolle resultaten te verkrijgen over het residuele oplosmiddelgehalte en de identiteit. Het monster werd verwarmd om het massaverliesproces te observeren en tegelijkertijd werden de vrijgekomen gassen overgebracht naar de massaspectrometer (MS) om de soorten van het geëvolueerde gas te analyseren.
In dit geval registreerde de massaspectrometer de massanummers m/z 17, m/z 18, m/z 28 (CO, N2), m/z 40 (Ar), m/z 43, m/z 44 (CO2), m/z 45, m/z 61, m/z 70 en m/z 88, waarmee permanente gassen en het vrijkomen van typische oplosmiddelen zoals water (m/z 17, 18), aceton (m/z 43) en ethylacetaat (m/z 43, 45, 61, 70, 88) werden gedetecteerd.
Meetparameter
| Meetmodus: | TGA-QMS |
| Verwarmingssnelheid: | 10 K/min |
| Monstermassa: | 9.67 mg |
| Temperatuurbereik: | 35°C tot 220°C/250°C |
| Gasatmosfeer: | Argon |
Resultaten en discussie
De resultaten worden hieronder getoond; de thermogravimetrische plot (groene curve) laat zien dat het monster massa verliest in twee stappen van 2,3% en 1,98% in het bereik van RT-200°C, en het totale gewichtsverlies bedraagt 4,28%*9,67 mg=0,4138 mg. Analyse van de verkregen MS-gegevens onthulde een toename van m/z 18, wat goed correleert met de massaverliesstappen. Dit massagetal bewijst het vrijkomen van water; zie blauwe curve. Daarnaast werd een zeer small piek gevonden bij m/z 43, wat aangeeft dat er small hoeveelheden andere oplosmiddelen aanwezig waren.
De hoeveelheid vrijgekomen water kon worden gekwantificeerd met behulp van het bekende standaardmateriaal, calciumoxalaatmonohydraat, waarbij 12,3% water vrijkwam in het bereik tussen kamertemperatuur en 250°C; zie figuur 2.
Er werd een kalibratiecurve gegenereerd met verschillende monstermassa's calciumoxalaatmonohydraat, waarbij de hoeveelheid vrijgekomen water werd gerelateerd aan de gebieden onder de curve van m/z 18; zie figuur 3. Met behulp van deze correlatie werd de hoeveelheid vrijgekomen water uit het farmaceutische monster gekwantificeerd op 0,387 mg (oranje datapunt). Met behulp van deze correlatie werd de hoeveelheid water die vrijkwam uit het farmaceutische monster gekwantificeerd op 0,387 mg (oranje gegevenspunt). Hieruit kan worden afgeleid dat de hoeveelheid extra oplosmiddel, bijvoorbeeld aceton of ethylacetaat, ongeveer 0,027 mg was.
Een tweede monster van hetzelfde materiaal werd verwarmd tot 250°C. Een andere massaverliesstap verscheen in de thermogravimetrische curve met een massaverlies van 2,7% boven 220°C. Hier vertoont het ionenstroomsignaal de gelijktijdige toename van verschillende massagetallen zoals m/z 18, m/z 28, m/z 43, m/z 44 en m/z 45 die niet kunnen worden gerelateerd aan een enkel oplosmiddel; zie figuur 4. Dit geeft aan dat de derde massaverliesstap niet is gerelateerd aan een enkel oplosmiddel. Dit geeft aan dat de derde gewichtsverliesstap niet simpelweg vervluchtiging van oplosmiddel is, maar ontleding van het monster.
Conclusie
Deze metingen tonen aan dat TGA-MS-koppeling in staat is om sporen van geëvolueerde gassen te detecteren en te analyseren. In het bijzonder is de detectiegevoeligheid van toxische oplosmiddelen in farmaceutische producten betrouwbaar hoog genoeg om de vrij complexe headspace-methode GC-MS, die gewoonlijk gebruikt wordt in farmaceutische gebieden, gedeeltelijk te vervangen. Een kalibratiecurve kan worden gebruikt om de hoeveelheid van een bepaald molecuul, zoals water, te bepalen. Het voordeel van deze koppelingstechniek is dat sporen van deze kritische gassen kunnen worden gedetecteerd en gekwantificeerd zonder enige voorbehandeling van het farmaceutische monster. Bovendien kan de VerdampingDe verdamping van een element of verbinding is een faseovergang van de vloeibare fase naar damp. Er bestaan twee soorten verdamping: verdamping en koken.verdamping van restoplosmiddelen duidelijk worden gescheiden van het begin van de ontleding van het monster.