Inleiding
Vroege hoge culturen gebruikten wilgenbast al als middel tegen koorts en pijn [1]; de Romeinse geleerde Plinius de Oudere beschouwde wilgenbast als geneesmiddel en de Germanen en Kelten produceerden extracten door wilgenbast te koken, waarvan de ingrediënten chemisch verwant waren aan synthetisch acetylsalicylzuur [2]. Hoewel verschillende scheikundigen in de 19e eeuw salicine en salicylzuur konden produceren, lukte het Felix Hoffmann pas in 1897 om acetylsalicylzuur zonder onzuiverheden te synthetiseren op het hoofdkantoor van BAYER in Wuppertal-Elberfeld, Duitsland. Kurt Wittauer (figuur 2) testte dit medicijn in de daaropvolgende jaren op patiënten totdat BAYER (figuur 1) uiteindelijk in 1921 het bijbehorende patent aanvroeg. De pijnstiller begon zijn triomfantelijke succes over de hele wereld en vandaag de dag produceert BAYER meer dan 50.000 ton acetylsalicylzuur per jaar [4].
Geneesmiddelen met het actieve ingrediënt acetylsalicylzuur zijn verkrijgbaar in verschillende farmaceutische vormen en worden niet alleen gebruikt vanwege hun pijnstillende werking, maar ook vanwege hun ontstekingsremmende, koortswerende en bloedplaatjeswerende eigenschappen.
Zuiver acetylsalicylzuur is een zuiver wit poeder dat slecht oplosbaar is in water, een Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt).smeltpunt van 136 °C heeft en ontleedt bij hogere temperaturen. In dit werk werden verschillende methoden voor thermische analyse, infraroodspectroscopie en combinaties van beide gebruikt om gasvormige ontledingsproducten te onderzoeken.
Methoden en voorbereiding
Acetylsalicylzuur (CAS: 50-78-2) werd gekocht bij Sigma Aldrich met een zuiverheid van > 99%. Voor het onderzoek van de oorspronkelijke stof werd de BRUKER TENSOR II gebruikt om de monsters te meten met verzwakte totale reflectie (ATR). Voor het bepalen van het smeltgedrag werd de NETZSCH DSC 214 Polyma gebruikt. Voor de thermische karakterisering van de vrijkomende gassen werd een thermobalans gekoppeld aan een infraroodspectrometer - de NETZSCH TG 209 F1 Libra® aan de Bruker Equinox 55/S. De meetomstandigheden voor de thermoanalytische en spectroscopische onderzoeken zijn samengevat in de tabellen 1 tot en met 3.
Tabel 1: Meetomstandigheden voor het DSC-onderzoek van acetylsalicylzuur
| Acetylsalicylzuur | |
|---|---|
| Monstermassa | 2.08 mg |
| Materiaal kroes | Aluminium, doorboord |
| Crucible massa | 52.75 mg |
| Temperatuurbereik | 25 ... 160°C |
| Verwarmingssnelheid | 7 K/min |
| Atmosfeer | Stikstof (50 ml) |
Tabel 2: Meetomstandigheden voor het thermogravimetrisch onderzoek van een Aspirine® tablet door middel van TGA-FT-IR
| Aspirine® | |
|---|---|
| Gewicht monster | 9.141 mg |
| Materiaal van de kroes | Aluminiumoxide, open |
| Crucible massa | 162.75 mg |
| Temperatuurbereik | 25 ... 600°C |
| Verwarmingssnelheid | 10 K/min |
| Atmosfeer | Stikstof (40 ml) |
| Scans | 32 |
| Resolutie | 4 cm-1 |
| Spectraal bereik | 650 - 4500 cm-1 |
Tabel 3: Meetomstandigheden voor het spectroscopisch onderzoek van (ATR) van acetylsalicylzuur
| Acetylsalicylzuur | |
|---|---|
| Detector | DTGS |
| Scans | 32 |
| Resolutie | 4 cm-1 |
| Spectraal bereik | 650 - 4500 cm-1 |
Resultaten en discussie
Onderzoek van het actieve ingrediënt acetylsalicylzuur met behulp van FT-IR spectroscopie levert een infraroodspectrum bij kamertemperatuur op dat goed overeenkomt met het spectrum van de bibliotheek (Bruker ATR-LIBPolymers-1-472-2) (figuur 3). Het smelttraject van acetylsalicylzuur wordt door de fabrikant aangegeven bij 134°C tot 136°C. Het onderzoek met Differential Scanning Calorimetry (DSC) levert een smeltenthalpie van 178 J/g en een temperatuur voor het geëxtrapoleerde begin van 138,5 °C op. Zoals ook duidelijk te zien is in figuur 4, geeft het warmtestroomsignaal het begin van het smeltproces van het monster al aan bij aanzienlijk lagere temperaturen dan bepaald door de standaard evaluatie voor het geëxtrapoleerde begin. In de literatuur worden twee polymorfe vormen van acetylsalicylzuur beschreven: Vorm I met een Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelttemperatuur van 144,9 °C en Vorm II met een Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelttemperatuur van 135,5 °C [5, 6].
Boven ongeveer 150°C begint de thermische afbraak van acetylsalicylzuur. Daarom is thermogravimetrie (TGA) beter geschikt voor verdere karakterisering boven het Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt).smeltpunt (figuur 5).
Voor karakterisering van de thermische afbraak werd een stukje van een aspirinetablet onderzocht met behulp van de TGA-FT-IR koppeling. Hoewel de thermogravimetrische resultaten tussen 150°C en 450°C een tweestaps thermische afbraakreactie laten zien en de hoeveelheden vrijgekomen gassen gekwantificeerd kunnen worden, is het zonder spectroscopische analyse niet mogelijk om te bepalen welke gassen verantwoordelijk zijn voor het gedetecteerde massaverlies. Als men een meting uitvoert waarbij de thermobalans gekoppeld is aan een infraroodspectrometer, kan de gasfase tijdens de hele meting continu worden onderzocht. Alle infraroodspectra worden in figuur 6 weergegeven in een driedimensionale opstelling met temperatuurschaal. De resultaten van de thermogravimetrische meting zijn ook te zien in het linker achtergebied.
Als uit deze presentatie individuele spectra worden geëxtraheerd bij de temperaturen met de hoogste absorptie-intensiteiten, kunnen de vrijkomende gassen worden geïdentificeerd met behulp van vergelijkingsspectra uit gasfasebibliotheken. Het individuele spectrum voor de eerste massaverliesstap bij 180 °C, dat karakteristiek is, komt zeer goed overeen met het spectrum voor azijnzuur uit de EPANIST-gasfasebibliotheek (figuur 7). De rode pijlen geven absorptiebanden aan die niet overeenkomen met azijnzuur, maar zeer goed overeenkomen met de absorptiebanden voor salicylzuur (EPA-NIST). Dit leidt tot de veronderstelling dat het acetylsalicylzuur, zoals in reactievergelijking 1, thermisch afbreekt in salicylzuur en azijnzuur (vergelijking 1). Bij 180°C is het gevormde azijnzuur al gasvormig, terwijl het salicylzuur, met een Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt).smeltpunt van 159°C, begint te verdampen. Dit is zeker ook de reden waarom de eerste massaverliesstap direct overgaat in de volgende stap. De combinatie van ontleding en VerdampingDe verdamping van een element of verbinding is een faseovergang van de vloeibare fase naar damp. Er bestaan twee soorten verdamping: verdamping en koken.verdamping bevestigt het afbraakmechanisme dat is voorgesteld door Rebeiro et al. [7]. In combinatie met de tabletvorm van het actieve ingrediënt acetylsalicylzuur wordt de invloed van vochtigheid op de reactieproducten van de thermische afbraak benadrukt, samen met additieven zoals zetmeel en magnesiumstearaatmonohydraat. Gupchup et al. wijzen er echter op dat het droge actieve ingrediënt acetylsalicylzuur zelf kan zorgen voor de aanwezigheid van water door dimerisatie in de zin van condensatie [8].
Bij het vergelijken van de twee spectra voor azijnzuur en salicylzuur valt op dat de absorptiebanden in het bereik tussen 1760 cm-1 en 1820 cm-1 alleen kunnen worden toegeschreven aan azijnzuur, terwijl de absorptiebanden tussen 1460 cm-1 en 1500 cm-1 salicylzuur vertegenwoordigen. Als het intensiteitsverloop van de absorptiebereiken wordt berekend als functie van de temperatuur, worden "sporen" verkregen voor elke stof; deze zijn evenredig met de corresponderende hoeveelheden die vrijkomen als functie van de temperatuur.
(Vergelijking 1)
Een vergelijking van deze temperatuurafhankelijke sporen voor azijnzuur en salicylzuur is weergegeven in figuur 8 met het Gram-Schmidt-spoor (som van de intensiteiten die niet afhankelijk zijn van de golflengte) en het TGA-signaal. Net als bij het TGA-signaal laat het Gram-Schmidt-spoor zien dat de eerste massaverliesstap direct en zonder plateau overgaat in de tweede massaverliesstap. De reden hiervoor kan gevonden worden in de sporen van de twee producten, die laten zien dat het vrijkomen van azijnzuur gedetecteerd kan worden tot ongeveer 300°C en bovendien begint de VerdampingDe verdamping van een element of verbinding is een faseovergang van de vloeibare fase naar damp. Er bestaan twee soorten verdamping: verdamping en koken.verdamping van salicylzuur al bij lagere temperaturen.
Samen met salicylzuur kan ook de vorming van kooldioxide worden gedetecteerd door middel van het temperatuurafhankelijke verloop van de absorptie-intensiteiten. Dit wordt bevestigd door het geëxtraheerde individuele spectrum bij 360°C (figuur 9).
In het bereik tussen golfgetallen 2424 en 2224 zijn de absorptiebanden vanCO2 duidelijk zichtbaar. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat er fenol is gevormd. De posities van de meest intense absorptiebanden voor fenol zijn gemarkeerd met rode pijlen. Daarom kan worden aangenomen dat er - samen met de VerdampingDe verdamping van een element of verbinding is een faseovergang van de vloeibare fase naar damp. Er bestaan twee soorten verdamping: verdamping en koken.verdamping van salicylzuur - ook een afbraakproces plaatsvindt; dit suggereert de vorming van fenol enCO2 zoals weergegeven in vergelijking 2.
(Vergelijking 2)
Samenvatting
Acetylsalicylzuur werd onderzocht met FT-IR spectroscopie bij kamertemperatuur (ATR) en de verkregen FT-IR spectra werden gebruikt voor identificatie door vergelijking met een spectrabibliotheek. De DSC werd gebruikt om het smeltgedrag te onderzoeken. Daarnaast werd het thermische gedrag van Aspirine® gekarakteriseerd door middel van TGA-FT-IR. De spectra van de gassen die vrijkwamen tijdens de thermische behandeling werden vergeleken met een gasfasebibliotheek om de producten te identificeren. Zo konden afbraakmechanismen die bekend zijn uit de literatuur worden bevestigd en werd bovendien aangetoond dat de gebruikelijke additieven die worden gebruikt bij het tabletteren van Aspirine® geen detecteerbare invloed lijken te hebben op de vorming van gasvormige ontledingsproducten.