Wprowadzenie
Laktoza jest cukrem obecnym w mleku ssaków. Jest często stosowana w przemyśle farmaceutycznym, gdzie służy jako spoiwo i wypełniacz do wypełniania rozmiaru tabletek i kapsułek oraz jako rozcieńczalnik w preparatach inhalacyjnych w postaci suchego proszku. Laktoza występuje w różnych formach, z których każda ma swoje specyficzne właściwości. Na przykład amorficzna laktoza ma dobre właściwości kompresyjne, ale jest mniej stabilna niż krystaliczna laktoza ze względu na jej wysoką higroskopijność. Nawet dwa izomery formy krystalicznej (zwane α- i β-laktozą) mają bardzo różne właściwości. α-laktoza występuje zwykle jako monohydrat i różni się od formy β, na przykład rozpuszczalnością [1]. Laktoza suszona rozpyłowo łączy w sobie dwa rodzaje laktozy: Jest to matryca amorficznej laktozy, w której osadzone są kryształy monohydratu α-laktozy.
Właściwości laktozy w dużym stopniu zależą od jej stanu chemicznego: amorficznego, α- lub β-krystalicznego. W związku z tym wykorzystanie laktozy do konkretnego zastosowania wymaga jej dokładnej identyfikacji. Poniżej pokazujemy, w jaki sposób łatwe w użyciu metody analizy termicznej pozwalają scharakteryzować farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak laktoza.
Identyfikacja na potrzeby kontroli jakości - DSC wykrywaFazy krystaliczne i/lub amorficzne
DSC (różnicowa kalorymetria skaningowa) jest często stosowaną metodą kontroli jakości, ponieważ łączy w sobie łatwość obsługi z możliwością automatycznej oceny krzywych pomiarowych, przynajmniej dla użytkowników NETZSCH DSC.
Rysunek 1 przedstawia typową krzywą DSC monohydratu α-laktozy. Na początku pomiaru materiał zawiera jedną cząsteczkę na jedną cząsteczkę wody. Pik wykryty przy 146°C (temperatura piku) jest spowodowany odwodnieniem próbki. W tym przypadku woda związana z kryształem odparowuje. Po tym procesie laktoza ma postać bezwodną. Ten anhydrat topi się następnie w temperaturze 216°C (temperatura piku).
Rysunek 2 porównuje krzywe DSC monohydratu α-laktozy (który jest w 100% krystaliczny) z krzywymi nowej laktozy suszonej rozpyłowo i przeterminowanej laktozy suszonej rozpyłowo. Pik parowania wody typowy dla odwodnienia monohydratu α-laktozy, jak również pik topnienia bezwodnej laktozy zostały wykryte dla wszystkich trzech materiałów. Różnice w entalpiach odwodnienia podkreślają różnice w produktach.
- Entalpia odwodnienia jest wyższa dla krystalicznej laktozy niż dla laktozy suszonej rozpyłowo (157 J/g vs. 126 J/g). Wynika to z faktu, że laktoza suszona rozpyłowo zawiera ok. 10% fazy amorficznej. Entalpia jest obliczana w odniesieniu do masy części krystalicznej obecnej w próbce. Masa ta odpowiada 100% próbki dla monohydratu α-laktozy (próbka całkowicie krystaliczna) i tylko ok. 90% dla laktozy suszonej rozpyłowo.
- Entalpia odwodnienia przeterminowanej laktozy suszonej rozpyłowo jest bardzo podobna do entalpii odwodnienia krystalicznej laktozy. Pokazuje to, że laktoza suszona rozpyłowo zmieniła się podczas przechowywania.
- Spojrzenie na krzywe w powiększonym zakresie od 0°C do 120°C dostarcza wstępnego wyjaśnienia tego zachowania. Punkt przecięciaW teście reologicznym, takim jak przemiatanie częstotliwości lub przemiatanie czas/temperatura, punkt przecięcia jest wygodnym punktem odniesienia wskazującym punkt "przejścia" próbki.Przejście szkliste wykryto tylko na krzywej DSC nowej laktozy suszonej rozpyłowo. Wygląda na to, że podczas przechowywania, amorficzna część obecna w suszonej rozpyłowo laktozie krystalizuje; w ten sposób, po upływie daty ważności, materiał nie zawiera już amorficznej laktozy, a jedynie produkt krystaliczny. Wniosek ten jest bardzo ważny, ponieważ część amorficzna zawarta w laktozie suszonej rozpyłowo jest odpowiedzialna za jej lepsze właściwości kompresyjne w porównaniu z laktozą krystaliczną.
Ilość wody w laktozie: A Case for the Thermo-równowaga grawimetryczna
Aby lepiej zrozumieć rolę wody w suszeniu rozpyłowym laktozy, przeprowadzono analizy termograwimetryczne (TGA). W takich testach zmiany masy materiału są rejestrowane podczas określonego programu czasowo-temperaturowego.
Połączenie ze spektrometrem FT-IR pozwala na identyfikację wydzielających się gazów.
Rysunek 4 przedstawia wynikową krzywą TGA przeprowadzoną na suszonej rozpyłowo laktozie (kolor zielony). Dodatkowo, ślady wody, dwutlenku węgla i etanodiolu, wykryte przez spektrometr FT-IR na wylocie wagi termograwimetrycznej w uwolnionych gazach, są zaznaczone na czarno, różowo i niebiesko. Pierwsze dwa stopnie utraty masy wynoszące 0,5% i 4,5% są związane z wydzielaniem się wody. Chociaż paruje ta sama substancja, proces zachodzi w różnych temperaturach. Dzieje się tak, ponieważ woda jest wiązana w różny sposób. Pierwszy etap, związany z utratą masy 0,5%, pochodzi z parowania wody powierzchniowej. Drugi, na poziomie 4,5%, jest wykrywany w wyższej temperaturze i odpowiada pikowi odwodnienia DSC pokazanemu na rysunku 2. Wynika on z odparowania wody krystalicznej związanej z cząsteczkami laktozy.
Dalszy etap utraty masy wykryty w 224°C (temperatura początku na krzywej TGA) odpowiada rozkładowi laktozy. Rozkład laktozy w atmosferze obojętnej prowadzi do powstania etanodiolu i dwutlenku węgla.
Ilość krystalicznej wody można wykorzystać do obliczenia proporcji monohydratu α-laktozy obecnego w suszonej rozpyłowo laktozie. Jest to możliwe, ponieważ jedna
cząsteczka wody jest związana z jedną cząsteczką laktozy, więc etap utraty masy wynoszący 5% wskazuje, że materiał jest w całości monohydratem laktozy bez fazy amorficznej. Wynik ten jest ważny dla takich zastosowań, jak produkcja tabletek, ponieważ amorficzna i krystaliczna laktoza różnią się znacznie pod względem właściwości kompresji.
Powinowactwo do wody
Co się stanie, jeśli suszona rozpyłowo laktoza będzie przechowywana w wilgotnej atmosferze? Rysunek 5 przedstawia krzywe termograwimetryczne suszonej rozpyłowo laktozy, zmierzone po otrzymaniu (kolor zielony) w porównaniu z krzywą wynikową tej samej próbki przechowywanej przez dwa tygodnie w wilgotnej atmosferze (kolor niebieski).
Przechowywanie prowadzi do gwałtownego wzrostu ilości wody powierzchniowej (od 0,5% do 4,5%). Informacja ta ma ogromne znaczenie, ponieważ wzrost zawartości wody może prowadzić do zbrylania się proszku. Należy zauważyć, że laktoza o wielkości cząstek 300 μm może łatwo zbrylać się, gdy tylko zawartość wody przekroczy 3%. [2]
Przechowywanie w wilgotnej atmosferze wpływa nie tylko na zawartość wody na powierzchni, ale także na stosunek fazy krystalicznej do amorficznej. Obliczenie wody krystalicznej bez uwzględnienia wody powierzchniowej, tj. w odniesieniu do masy próbki bez wody powierzchniowej, prowadzi do wody krystalicznej wynoszącej 4,5% w początkowej laktozie, w porównaniu do 4,9% dla laktozy po przechowywaniu. Oznacza to, że część amorficznej laktozy krystalizowała w monohydracie α-laktozy podczas przechowywania w wilgotnej atmosferze.
Amorficzna laktoza jest bardzo wrażliwa na wodę, w przeciwieństwie do krystalicznych form laktozy, które nie są higroskopijne. Przechowywanie suszonej rozpyłowo laktozy w wilgotnej atmosferze powoduje wzrost zawartości wody na powierzchni, a tym samym krystalizację amorficznej części produktu. Daje to nowe właściwości w zakresie ściśliwości i sypkości proszku.
Wnioski
Laktoza występuje w różnych formach amorficznych i krystalicznych, z których każda ma swoje własne właściwości i zastosowania w przemyśle farmaceutycznym.
DSC jest metodą z wyboru do identyfikacji tych różnych form. Uzupełniająca analiza termograwimetryczna bardzo dokładnie określa ilość wody obecnej w materiale laktozy i oddzielnie identyfikuje wodę powierzchniową i krystaliczną. Ponieważ istnieje korelacja między ilością wody krystalicznej a proporcją monohydratu α-laktozy, instrument ten można również wykorzystać do określenia rodzaju laktozy.
Obie metody są wykorzystywane do kontroli jakości. Mają one ogromne znaczenie, biorąc pod uwagę, że laktoza, podobnie jak inne składniki farmaceutyczne, może zmieniać się w czasie i w różnych warunkach przechowywania. Ostatecznie zmiany te utrudniają produkcję i obniżają jakość produktu. Na przykład podczas produkcji tabletek mogą pojawić się kwestie dotyczące ściśliwości, sypkości proszku i stabilności tabletki. DSC i TGA to narzędzia pozwalające uniknąć takich problemów.