Introducere
Compactarea este definită ca "formarea unui specimen solid cu geometrie definită prin comprimarea pulberilor" [1]. Compactarea unei pulberi farmaceutice într-o tabletă constă din trei etape diferite. În primul rând, pulberea care conține ingredientul activ și diferiți excipienți este introdusă în matriță. Într-o a doua etapă, pulberea este comprimată. În cele din urmă, comprimatul este ejectat și poate fi ambalat.
Eficiența procesării, în special în prima etapă, depinde de fluiditatea formulării [2]. La rândul lor, mai mulți factori influențează comportamentul la curgere al pulberilor: dimensiunea și distribuția dimensiunii particulelor, conținutul de umiditate, temperatura, interacțiunile dintre excipienți, interacțiunile dintre ingredientul activ și excipienți etc.
Formulările utilizate în industria farmaceutică pentru producerea comprimatelor sunt un amestec de pulberi diferite care pot interacționa și afecta procesarea comprimatului. În cele ce urmează, vom studia impactul stearatului de magneziu asupra interacțiunii particulelor de lactoză uscate prin pulverizare.
Materiale
Două probe comerciale au fost supuse analizei reologice:
- Α-lactoză monohidrat uscată prin pulverizare, compusă din 10% până la 20% din faza amorfă și 90% până la 80% din faza cristalină
- Stearat de magneziu
Metoda
Prepararea probelor
Lactoza uscată prin pulverizare și stearatul de magneziu au fost măsurate așa cum au fost primite. Trei amestecuri de lactoză uscată prin pulverizare cu stearat de magneziu 1% (g/g) au fost preparate și măsurate în aceleași condiții ca și substanțele pure. Amestecurile au fost preparate chiar înainte de măsurători.
Pulberile au fost bătute manual de 10 ori pentru a obține un volum de 31 ml, care corespunde la 20 g de lactoză și amestec de lactoză cu stearat de magneziu sau 9,5 g de stearat de magneziu.
Măsurători reologice
Pentru efectuarea măsurătorilor a fost utilizat un Kinexus ultra+ Prime echipat cu un cartuș cilindric. O cupă cu un diametru de 37 mm a fost introdusă în cartușul cilindric și o paletă metalică cu 2 lame (diametru: 32,5 mm, oțel inoxidabil 1.4404) a fost utilizată ca geometrie superioară.
Un volum de 31 ml de pulbere a fost introdus în cupă. Geometria superioară a fost introdusă în cupă la o viteză unghiulară constantă de 5 rad∙s-1 și coborâtă la o viteză constantă de 1 mm∙s-1 până la atingerea unui spațiu absolut de 5 mm.
Fluidizarea
Fiecare probă a fost supusă unei etape de fluidizare constând într-o rampă de vâscozitate de forfecare între 100 s-1 și 3 000 s-1, urmată de o pauză de 5 minute. În timpul acestui pas, interacțiunile dintre particule sunt reduse [2], iar influența istoricului probei este eliminată.
Fluidabilitatea pulberilor este foarte sensibilă la diferiți factori, de exemplu, depozitarea și pregătirea probelor. După etapa de fluidizare și câteva minute de repaus, toate materialele au fost supuse aceleiași pregătiri și au avut același istoric.
Scanarea amplitudinii
După etapa de fluidizare, s-a efectuat o scanare a amplitudinii pe pulbere la o temperatură controlată de 25 °C și la o frecvență controlată de 1 Hz. În timpul măsurătorii, tensiunea de forfecare a fost variată de la 0,01 Pa la 50 Pa. Fiecare material a fost măsurat de trei ori cu o nouă încărcare.
Metoda de determinare a densității energiei de coeziune,Ec
Energia de coeziune a pulberii denotă energia necesară pentru a separa două particule aflate în contact. Densitatea energiei de coeziune,Ec, este raportul dintre energia de coeziune și volumul de particule. [3]
Ea poate fi determinată ca zona de sub curba tensiunii de forfecare în funcție de deformarea de forfecare care este măsurată în regiunea vâscoelastică liniară (LVR) a unei baleieri de amplitudine (a se vedea, de asemenea, figura 1).
γ(critic): deformație de forfecare la sfârșitul regiunii liniare
σ´= Tensiune elastică de forfecare
În LVR, sunt valabile următoarele: G´ = σ'/ γ ´
Astfel că (1) poate fi rescrisă după cum urmează:
Într-un mod simplificat, pulberea este reprezentată ca un material vâscoelastic, care poate fi el însuși caracterizat ca o combinație de arcuri și pistoane. Stabilitatea materialului, în acest caz coeziunea pulberii, poate fi cuantificată cu partea elastică (legată de arcuri) a energiei mecanice. Partea vâscoasă nu contribuie la coeziune, deoarece tensiunile impuse dashpots-urilor nu sunt stocate, ci pierdute sub formă de căldură.
În consecință, densitatea energiei de coeziune se calculează cu valorile modulului elastic de forfecare în timpul platoului LVR și ale deformației la sfârșitul platoului.
Rezultatele măsurătorilor și discuții
Vâscozitatea de forfecare aparentă rezultată din etapa de fluidizare efectuată pe lactoza uscată prin pulverizare este prezentată în figura 2. Aceasta scade odată cu creșterea vitezei de forfecare și atinge un platou la 1000 s-1. Această independență a vâscozității aparente de forfecare în raport cu rata de forfecare în intervalul cu rată de forfecare ridicată arată că rata de forfecare aplicată a fost suficient de mare pentru a șterge istoricul probei.
Figura 3 prezintă curbele modulului de forfecare elastică rezultate din trei scanări de amplitudine efectuate pe lactoza uscată prin pulverizare imediat după etapa de fluidizare, pentru trei încărcări diferite. Repetabilitatea bună a curbelor confirmă faptul că probele au avut aceeași stare după faza de preparare.
La deformări mici, curbele rămân constante: pulberea se află în regiunea vâscoelastică liniară, în care deformările aplicate nu conduc la nicio ruptură structurală, iar deformația de forfecare aplicată este proporțională cu tensiunea de forfecare rezultată. La o deformație de 4E-03 până la 5E-03%, materialul părăsește regiunea vâscoelastică liniară. Aceasta înseamnă că, pentru scara de timp a frecvenței utilizate (1Hz), pulberea începe să curgă.
Figura 4 prezintă curbele modulului elastic de forfecare rezultate din cele trei baleieri de amplitudine efectuate pe stearatul de magneziu. Valoarea modulului elastic de forfecare în platoul vâscoelastic liniar este cu aproape un deceniu mai mică decât pentru lactoza uscată prin pulverizare, în timp ce platoul este mai larg.
Figura 5 prezintă cele trei curbe obținute pentru amestec. Evident, platoul LVR este mai scurt pentru această probă decât pentru lactoză și stearat de magneziu luate separat.
Pentru o mai bună comparabilitate, toate curbele sunt reprezentate în figura 6.
Sfârșitul regiunii vâscoelastice liniare a fost determinat automat de software-ul de măsurare și evaluare. Pentru aceasta, au fost luate în considerare punctele de la o deformație de forfecare de 1E-03%. Valoarea medie a modulului de forfecare elastic în platoul LVR a fost determinată împreună cu deformația de forfecare la care modulul de forfecare elastic pierde 5% din această valoare medie. Tabelul 1 rezumă rezultatele pentru cele trei măsurători efectuate pe fiecare pulbere, precum și densitatea de energie de coeziune calculată conform ecuației (2).
Tabelul 1: Densitatea energiei de coeziune determinată pe cele trei probe
Material | Măsurare | Tensiune de forfecare [%} | Modul de forfecare elastică [Pa] | Densitatea energiei de coeziune [Pa} | |
|---|---|---|---|---|---|
| Valori individuale | Valoarea medie | ||||
| Lactoză uscată prin pulverizare | 1 | 4.46E-03 | 5.03E+04 | 0.05 | 0.49 ± 0.01 |
| 2 | 4.78E-03 | 4.24E+04 | 0.50 | ||
| 3 | 4.38E-03 | 4.91E+04 | 0.47 | ||
| Stearat de magneziu | 1 | 2.68E-02 | 5.45E+03 | 1.965 | 1.86 ± 0.01 |
| 2 | 2.57E-02 | 4.86E+03 | 1.604 | ||
| 3 | 2.82E-02 | 5.06E+0.3 | 2.019 | ||
Amestec de lactoză uscată prin pulverizare și 1% stearat de magneziu | 1 | 3.48E-03 | 6.35E+04 | 0.38 | 0.39 ± 0.01 |
| 2 | 3.30E-03 | 7.20E+04 | 0.40 | ||
| 3 | 2.92E-03 | 8.78E+04 | 0.38 | ||
Lactoza uscată prin pulverizare are o DensitateDensitatea masică este definită ca raportul dintre masă și volum. densitate a energiei de coeziune mai mică decât stearatul de magneziu și, prin urmare, proprietăți de fluiditate mai bune. Stearatul de magneziu este aplicat în mod normal ca lubrifiant pentru a facilita ejectarea unei tablete din matriță după comprimarea pulberii. Deși este considerat o pulbere coezivă, acesta are un efect glisant la concentrații scăzute [4]. După cum era de așteptat, rezultatele arată că această componentă îmbunătățește proprietățile de fluiditate ale pulberii de lactoză dacă este adăugată în concentrația small de 1% greutate. Acest comportament se datorează capacității sale de a adera la suprafața celorlalte componente ale amestecului de pulberi, permițându-i să umple golurile de suprafață și să creeze particule cu mai puțină frecare, îmbunătățind astfel proprietățile de curgere [4].
Concluzie
Densitatea energiei de coeziune a trei pulberi a fost determinată prin intermediul măsurătorilor efectuate cu reometrul rotațional NETZSCH Kinexus. Metoda utilizează o etapă de fluidizare urmată de un timp de repaus înainte de măturarea amplitudinii efective. Coeziunea pulberii este legată de deformația de forfecare la capătul platoului vâscoelastic liniar și de modulul de forfecare elastic din platou. Cu cât este mai mare densitatea de energie a coeziunii rezultată din variația amplitudinii, cu atât sunt mai slabe proprietățile de fluiditate ale pulberii.
Cu ajutorul acestei metode a fost posibilă investigarea influenței unei cantități small de stearat de magneziu asupra fluidității lactozei uscate prin pulverizare.