Введение
Лактоза - это сахар, содержащийся в молоке млекопитающих. Она часто используется в фармацевтической промышленности, где служит связующим и наполнителем для заполнения размеров таблеток и капсул, а также разбавителем в сухих порошковых ингаляционных препаратах. Лактоза существует в различных формах, каждая из которых обладает своими специфическими свойствами. Например, аморфная лактоза обладает хорошими компрессионными свойствами, но менее стабильна, чем кристаллическая лактоза, из-за высокой гигроскопичности. Даже два изомера кристаллической формы (называемые α- и β-лактозой) имеют совершенно разные свойства. α-лактоза обычно встречается в виде моногидрата и отличается от β-формы, например, по растворимости [1]. Распылительно-высушенная лактоза сочетает в себе два типа лактозы: Она представляет собой матрицу аморфной лактозы, в которую вкраплены кристаллы моногидрата α-лактозы.
Свойства лактозы во многом зависят от ее химического состояния: аморфного, α- или β-кристаллического. Следовательно, использование лактозы для конкретных целей предполагает ее точную идентификацию. Далее мы покажем, как простые в использовании методы термического анализа позволяют охарактеризовать такие фармацевтические вспомогательные вещества, как лактоза.
Идентификация для контроля качества - ДСК обнаруживаетКристаллические и/или аморфные фазы
ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) - часто используемый метод контроля качества, поскольку он сочетает в себе простоту в обращении и возможность автоматической оценки кривых измерений, по крайней мере, для пользователей ДСК NETZSCH.
На рисунке 1 представлена типичная кривая ДСК моногидрата α-лактозы. В начале измерения материал содержит одну молекулу на одну молекулу воды. Пик, обнаруженный при 146°C (температура пика), обусловлен дегидратацией образца. При этом вода, связанная с кристаллом, испаряется. После этого процесса лактоза переходит в безводную форму. Этот ангидрат плавится при 216°C (температура пика).
На рисунке 2 приведено сравнение кривых ДСК моногидрата α-лактозы (который на 100% состоит из кристаллов) с кривыми новой лактозы, высушенной распылением, и лактозы, высушенной распылением с истекшим сроком годности. Пик испарения воды, характерный для дегидратации моногидрата α-лактозы, а также пик плавления ангидрата лактозы были обнаружены для всех трех материалов. Различия в энтальпиях дегидратации подчеркивают различия в продуктах.
- Энтальпия дегидратации для кристаллической лактозы выше, чем для лактозы, высушенной распылением (157 Дж/г против 126 Дж/г). Это объясняется тем, что высушенная распылением лактоза содержит около 10 % аморфной фазы. Энтальпия рассчитывается относительно массы кристаллической части, присутствующей в образце. Эта масса соответствует 100 % образца для моногидрата α-лактозы (полностью кристаллический образец) и только около 90 % для распылительно-высушенной лактозы.
- Энтальпия дегидратации просроченной лактозы, высушенной распылением, очень похожа на энтальпию дегидратации кристаллической лактозы. Это свидетельствует о том, что лактоза, высушенная распылением, изменилась в процессе хранения.
- Просмотр кривых в увеличенном диапазоне от 0°C до 120°C дает первоначальное объяснение такому поведению. Стеклование было обнаружено только на кривой ДСК новой лактозы, высушенной распылением. Похоже, что во время хранения аморфная часть, присутствующая в распыленной лактозе, кристаллизуется; таким образом, после истечения срока годности материал больше не содержит аморфной лактозы, а только кристаллический продукт. Этот вывод очень важен, поскольку аморфная часть, содержащаяся в распылительно-высушенной лактозе, отвечает за ее лучшие компрессионные свойства по сравнению с кристаллической лактозой.
Количество воды в лактозе: Пример для термо-гравиметрического баланса
Для того чтобы лучше понять роль воды в распылении высушенной лактозы, был проведен термогравиметрический анализ (ТГА). В таких анализах регистрируется изменение массы материала в течение определенного времени/температуры.
Сопряжение с ИК-Фурье спектрометром позволяет идентифицировать выделяющиеся газы.
На рисунке 4 показана кривая ТГА, полученная при распылении высушенной лактозы (зеленый цвет). Кроме того, следы воды, углекислого газа и этандиола, обнаруженные ИК-Фурье-спектрометром на выходе из термогравиметрического баланса в выделяющихся газах, показаны черным, розовым и синим цветами. Первые две ступени потери массы 0,5 % и 4,5 % связаны с выделением воды. Хотя испаряется одно и то же вещество, процесс происходит при разных температурах. Это происходит потому, что вода связана по-разному. Первый этап, связанный с потерей массы на 0,5 %, происходит за счет испарения поверхностных вод. Второй, при 4,5 %, обнаруживается при более высокой температуре и соответствует пику дегидратации ДСК, показанному на рисунке 2. Он обусловлен испарением кристаллической воды, связанной с молекулами лактозы.
Дальнейшая ступень потери массы, обнаруженная при 224°C (температура начала процесса на кривой ТГА), соответствует разложению лактозы. Разложение лактозы в инертной атмосфере приводит к образованию этандиола и диоксида углерода.
Количество кристаллической воды может быть использовано для расчета доли моногидрата α-лактозы, присутствующей в распылительно-высушенной лактозе. Это возможно благодаря тому, что одна
молекула воды связана с одной молекулой лактозы, поэтому шаг потери массы в 5% указывает на то, что материал полностью состоит из моногидрата лактозы без какой-либо аморфной фазы. Этот результат важен для таких сфер применения, как производство таблеток, поскольку аморфная и кристаллическая лактоза сильно отличаются по своим свойствам при сжатии.
Сродство к воде
Что произойдет, если высушенную распылением лактозу хранить во влажной атмосфере? На рисунке 5 представлены термогравиметрические кривые лактозы, высушенной распылением, измеренные в полученном виде (зеленый цвет), в сравнении с кривой того же образца, хранившегося две недели во влажной атмосфере (синий цвет).
Хранение приводит к резкому увеличению количества поверхностной воды (от 0,5% до 4,5%). Эта информация имеет большое значение, так как увеличение содержания воды может привести к спеканию порошка. Следует отметить, что лактоза с размером частиц 300 мкм легко затвердевает, как только содержание воды превышает 3 %. [2]
Хранение во влажной атмосфере влияет не только на содержание поверхностной воды, но и на соотношение кристаллической и аморфной фаз. Расчет кристаллической воды без учета поверхностной воды, т.е. отнесенный к массе образца без поверхностной воды, приводит к тому, что кристаллическая вода в исходной лактозе составляет 4,5%, а в лактозе после хранения - 4,9%. Это означает, что часть аморфной лактозы кристаллизовалась в моногидрате α-лактозы во время хранения во влажной атмосфере.
Аморфная лактоза очень чувствительна к воде, в отличие от кристаллических форм лактозы, которые негигроскопичны. Хранение распылительно-высушенной лактозы во влажной атмосфере приводит к увеличению содержания воды на поверхности и, следовательно, к кристаллизации аморфной части продукта. Это приводит к появлению новых свойств в плане сжимаемости и текучести порошка.
Заключение
Лактоза существует в различных аморфных и кристаллических формах, каждая из которых обладает своими свойствами и находит применение в фармацевтической промышленности.
ДСК является методом выбора для идентификации этих различных форм. Дополнительный термогравиметрический анализ очень точно определяет количество воды, присутствующей в лактозе, и отдельно выделяет поверхностную и кристаллическую воду. Поскольку существует корреляция между количеством кристаллической воды и долей моногидрата α-лактозы, этот прибор также может быть использован для определения типа лактозы.
Оба метода используются для контроля качества. Они имеют большое значение, учитывая, что лактоза, как и другие фармацевтические ингредиенты, может трансформироваться с течением времени и при различных условиях хранения. В конечном итоге эти изменения мешают производству и ухудшают качество продукции. Например, при изготовлении таблеток могут возникнуть проблемы, связанные с прессуемостью, текучестью порошка и стабильностью таблеток. ДСК и ТГА - это инструменты, позволяющие избежать подобных проблем.