Введение
Содержание растворителей в лекарственных препаратах строго контролируется, поскольку остаточные растворители могут повлиять на эффективность лечения и даже вызвать определенную степень токсичности препарата. В процессе производства активных фармацевтических ингредиентов (API) неизбежно используется вода или органические растворители, такие как этилацетат, ацетон и другие. Многие из этих органических растворителей токсичны. Поэтому измерение остаточных количеств растворителей (качественное и количественное) стало важным вопросом.
В фармацевтической промышленности для измерения остаточных растворителей обычно используется метод газовой хроматографии (ГХ). Однако метод ГХ имеет свои недостатки: Температура измерения не должна быть слишком высокой, если используется обычная инжекция в головное пространство, а образец должен быть стабилизирован в температурном диапазоне испытания. Образец должен быть растворен перед тестированием, что не позволяет провести полное тестирование "на месте" - и вполне предсказуемо, что состояние растворения образца, выбор растворителя и т.д. являются важными факторами при измерении остаточных растворителей. Можно ожидать, что подготовка образца и выбор растворителя оказывают определенное влияние на результаты испытания.
Экспериментальный
В этот момент система STA Jupiter® соединялась с квадрупольным масс-спектрометром Aëolos® для получения значимых результатов по содержанию и идентичности остаточного растворителя. Образец нагревался для наблюдения за процессом потери массы, и одновременно выделяющиеся газы поступали в масс-спектрометр (МС) для анализа видов выделившегося газа.
В данном случае масс-спектрометр регистрировал массовые числа m/z 17, m/z 18, m/z 28 (CO, N2), m/z 40 (Ar), m/z 43, m/z 44 (CO2), m/z 45, m/z 61, m/z 70 и m/z 88, которые определяли постоянные газы и выделение типичных растворителей, таких как вода (m/z 17, 18), ацетон (m/z 43) и этилацетат (m/z 43, 45, 61, 70, 88).
Параметр измерения
| Режим измерения: | TGA-QMS |
| Скорость нагрева: | 10 К/мин |
| Масса образца: | 9.67 мг |
| Диапазон температур: | 35°C - 220°C/250°C |
| Газовая атмосфера: | Аргон |
Результаты и обсуждение
Результаты представлены ниже; термогравиметрический график (зеленая кривая) показывает, что образец теряет массу в два этапа 2,3% и 1,98% в диапазоне RT-200°C, а общая потеря массы составляет 4,28%*9,67 мг=0,4138 мг. Анализ полученных МС-данных выявил увеличение m/z 18, что хорошо коррелирует с этапами потери массы. Это массовое число доказывает выделение воды; см. синюю кривую. Кроме того, был обнаружен очень small пик при m/z 43, указывающий на присутствие small количества других растворителей.
Количество выделившейся воды можно определить с помощью известного стандартного материала, моногидрата оксалата кальция, выделившего 12,3% воды в диапазоне от комнатной температуры до 250°C; см. рис. 2.
Калибровочная кривая была построена с использованием нескольких различных масс образца моногидрата оксалата кальция, соотнося количество высвобожденной воды с площадью под кривой m/z 18; см. рисунок 3. Используя эту корреляцию, количество воды, высвобожденной из фармацевтического образца, было количественно определено как 0,387 мг (оранжевая точка данных). Таким образом, можно предположить, что количество дополнительного растворителя, например, ацетона или этилацетата, составило около 0,027 мг.
Второй образец того же материала был нагрет до 250°C. На термогравиметрической кривой появился еще один шаг потери массы - потеря массы на 2,7% выше 220°C. Здесь сигнал ионного тока показывает одновременное увеличение нескольких массовых чисел, таких как m/z 18, m/z 28, m/z 43, m/z 44 и m/z 45, которые не могут быть связаны с одним растворителем; см. рисунок 4. Это указывает на то, что третий этап потери массы - это не просто улетучивание растворителя, а разложение образца.
Заключение
Эти измерения демонстрируют способность связи ТГА-МС обнаруживать и анализировать следовые количества улетучивающихся газов. В частности, чувствительность обнаружения токсичных растворителей в фармацевтических препаратах достаточно высока, чтобы частично заменить довольно сложный метод ГХ-МС в головном пространстве, который обычно используется в фармацевтике. Для определения количества конкретной молекулы, например воды, можно использовать калибровочную кривую. Преимущество этого метода заключается в том, что следы этих критических газов могут быть обнаружены и количественно определены без предварительной обработки фармацевтического образца. Кроме того, испарение остаточных растворителей можно четко отделить от начала разложения образца.