Θεμελιώδεις φυσικές και φυσικοχημικές ιδιότητες των δραστικών ουσιών και των εκδόχων

Τα στερεά φαρμακευτικά συστατικά υπάρχουν σε κρυσταλλική, ημικρυσταλλική ή πλήρως άμορφη μορφή, ενώ η άμορφη κατάσταση είναι είτε εγγενής είτε δημιουργείται από την επεξεργασία (άλεση, ξήρανση με κατάψυξη, ξήρανση με ψεκασμό κ.λπ.). Με τη διαφορική θερμιδομετρία σάρωσης (DSC) είναι δυνατός ο προσδιορισμός διαφόρων ειδικών χαρακτηριστικών ιδιοτήτων των πρώτων υλών, όπως οι θερμοκρασίες τήξης/κρυστάλλωσης, οι θερμοκρασίες τήξης ή οι θερμοκρασίες υαλώδους μετάπτωσης για τη μελέτη του πολυμορφισμού και τη διερεύνηση της καθαρότητας. Η θερμοβαρυμετρική ανάλυση (TGA ) είναι σε θέση να ανιχνεύσει τους υπολειμματικούς διαλύτες (και να τους ταυτοποιήσει όταν συνδυάζεται με έναν αναλυτή αερίων όπως ο FT-IR) ή την περιεκτικότητα σε νερό των υδριτών και επίσης να διερευνήσει τη μέγιστη θερμοκρασία μέχρι την οποία το υλικό είναι θερμικά σταθερό - υπό αδρανείς συνθήκες καθώς και υπό καθορισμένη υγρασία. Τέλος, μέσω της κινητικής αξιολόγησης (με το NETZSCH Kinetics Neo), μπορούν να υπολογιστούν προβλέψεις σχετικά με τη σταθερότητα βάσει θερμοαναλυτικών μετρήσεων που επιτρέπουν δηλώσεις οι οποίες διαφορετικά πειραματικά δεν θα ήταν προσβάσιμες ή μόνο με μεγάλο κόστος.

Έλεγχος συμβατότητας φαρμάκου-έκδοχου στην πρώιμη ανάπτυξη δοσολογικών μορφών

Σε μια δοσολογική μορφή, ένα API (δραστικό φαρμακευτικό συστατικό) αναμιγνύεται με έκδοχα. Τα έκδοχα διευκολύνουν τη χορήγηση και την απελευθέρωση του δραστικού συστατικού και προστατεύουν το API από το περιβάλλον. Ωστόσο, οποιαδήποτε φυσική ή χημική αλληλεπίδραση μεταξύ του API και ενός συγκεκριμένου έκδοχου μπορεί να επηρεάσει τόσο τη βιοδιαθεσιμότητα όσο και τη σταθερότητα της δοσολογικής μορφής. Η θερμική ανάλυση διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στις μελέτες συμβατότητας και χρησιμοποιείται συχνά για τη γρήγορη αξιολόγηση της φυσικοχημικής ασυμβατότητας. Από αυτές τις τεχνικές, η θερμιδομετρία διαφορικής σάρωσης (DSC) είναι σήμερα η κυρίαρχη, αν και η θερμοβαρυμετρική ανάλυση (TGA) μπορεί επίσης να βοηθήσει. Το κύριο πλεονέκτημα της DSC είναι η ικανότητά της να ελέγχει γρήγορα τα πιθανά έκδοχα για ασυμβατότητες, οι οποίες προκύπτουν από την εμφάνιση/εξαφάνιση ή μετατόπιση των κορυφών και/ή τις μεταβολές στις αντίστοιχες ενθαλπίες μετάβασης.

Από το εργαστήριο στην παραγωγή

Κατά τη φάση ανάπτυξης του φαρμάκου, η τεχνολογία παρασκευής επεξεργάζεται στο εργαστήριο. Στη συνέχεια, όμως, η διαδικασία παρασκευής πρέπει να μεταφερθεί σε κλίμακα παραγωγής. Αυτό απαιτεί βαθιά γνώση των φυσικών ιδιοτήτων όλων των εμπλεκόμενων API και εκδόχων μαζί με όλα τα ενδιάμεσα προϊόντα. Η θερμιδομετρία διαφορικής σάρωσης (DSC), για παράδειγμα, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εξαγωγή της κρίσιμης θερμοκρασίας σκευάσματος κατά τη λυοφιλοποίηση θερμοχωρητικής ουσίας, η οποία είναι κοντά στη θερμοκρασία υαλώδους μετάπτωσης του μέγιστου συμπυκνωμένου διαλύματος (_Tg'), μια ειδική τιμή για την ουσία ή το σκεύασμα. Ένας πολύ αποτελεσματικός τρόπος παραγωγής χαπιών είναι η απευθείας δισκοποίηση ενώ οι ιδιότητες συμπίεσης των φαρμακευτικών κόνεων εξαρτώνται από τη συμπιεστότητα και τη συμπιεστότητά τους. Η συμπιεστότητα περιγράφει τη σχετική μεταβολή του όγκου ενός δείγματος που προκύπτει από μια μεταβολή της πίεσης. Καθώς η συμπίεση ενός API ή ενός φαρμακευτικού προϊόντος μπορεί να οδηγήσει σε μετατροπή σε άλλη τροποποίηση, μπορεί να επηρεαστεί και η συμπιεστότητά του. Η DSC είναι μια γρήγορη και εύκολη μέθοδος για να παρακολουθείται εάν συμβαίνουν δομικές αλλαγές κατά τη διάρκεια της επεξεργασίας.

Διασφάλιση της ποιότητας του προϊόντος

Ενώ οι τακτικοί έλεγχοι κατά τη διάρκεια της παραγωγής αποτελούν μέρος του ελέγχου εντός της διαδικασίας, ο όρος ποιοτικός έλεγχος χρησιμοποιείται συνήθως μετά την παραγωγή. Ωστόσο, συχνά περιλαμβάνονται οι δοκιμές και η αποδέσμευση των πρώτων υλών. Ανάλογα με τα καθορισμένα χαρακτηριστικά με τη χρήση θερμικής ανάλυσης, μπορούν να εφαρμοστούν παρόμοιες δοκιμές όπως κατά τη διαδικασία ανάπτυξης. Αυτό συνεπάγεται τον προσδιορισμό των θερμοκρασιών τήξης ή κρυστάλλωσης, των ενθαλπιών τήξης (θερμότητες τήξης) ή των θερμοκρασιών υαλώδους μετάβασης με διαφορική θερμιδομετρία σάρωσης (DSC) για την ταυτοποίηση μιας συγκεκριμένης ουσίας ή της πολυμορφικής της μορφής. Τα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να έχουν ημερομηνία λήξης αποτυπωμένη στη συσκευασία τους. Αυτό απαιτεί ένα πρόγραμμα δοκιμών σταθερότητας για τον προσδιορισμό της διάρκειας ζωής του και, συνεπώς, για να διασφαλιστεί ότι η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου δεν μεταβάλλονται εντός αυτής της περιόδου. Κατά συνέπεια, απαιτούνται χρονοβόρες δοκιμές. Προκειμένου να λάβετε τις πρώτες πληροφορίες σχετικά με τη διάρκεια ζωής ενός φαρμάκου πολύ πιο γρήγορα, μπορεί να βοηθήσει η θερμοβαρυμετρική ανάλυση (TGA) μαζί με την κινητική αξιολόγηση.