كيفية مساعدة DSC في توصيف المكونات الصيدلانية النشطة

الدكتور كارستن شاورته هو المؤسس المشارك والمدير الإداري لشركة SOLID-CHEM GmbH في المركز الطبي الحيوي في بوخوم، ألمانيا. تخرج بشهادة في الكيمياء من جامعة إيسن وحصل على الدكتوراه في عام 2004 وعمل في مرحلة ما بعد الدكتوراه في جامعة جوته في فرانكفورت أم ماين.

في شركة SOLID-CHEM GmbH، التي تأسست في عام 2010، تشمل مجالات التركيز في SOLID-CHEM GmbH، التي تأسست في عام 2010، طرق التحليل والتطوير للتبلورات، وتعدد الأشكال، والأملاح والبلورات المشتركة، بالإضافة إلى "الفحص" غير المتبلور وتحديد الجسيمات وتوصيفها. وبالإضافة إلى ذلك، تقدم SOLID-CHEM مجموعة واسعة من الطرق التحليلية لتحليل الحالة الصلبة المترابطة.

لعلاج الأمراض، تسعى صناعة المستحضرات الصيدلانية باستمرار إلى البحث عن مكونات صيدلانية جديدة (APIs) تتميز بخصائص فيزيائية كيميائية محددة ومحددة الغرض، مثل القدرة على الالتحام بالبروتينات المستقبلة وبالتالي تحفيز تفاعلات الخلايا المرغوبة. وبمجرد العثور على مستحضر صيدلاني نشط، يتمثل التحدي في جعله قابلاً للامتصاص من قبل الجسم. والمصطلح الرئيسي هنا هو قابلية الذوبان. بالإضافة إلى ذلك، يجب بعد ذلك وضع المادة الفعالة في شكل جرعة مناسبة، على سبيل المثال، قرص أو كبسولة أو محلول. عادةً ما تحتوي تركيبة الدواء أيضًا على سواغات تؤدي وظائف مثل التأثير الإيجابي على الذوبان أو الثبات. يلعب توصيف المواد دورًا مهمًا في هذه الخطوة. من بين مجموعة واسعة من الهياكل الصلبة (متعدد الأشكال، والهيدرات، والمواد المذابة، والمواد غير المتبلورة)، يجب تحديد تلك التي تضمن التوافر البيولوجي وسلامة المنتج.

كثيرًا ما تستخدم طرق تحليلية تكميلية مختلفة لتوصيف شكل الجسم الصلب المعني. يمكن الكشف عن الخصائص الحرارية للمكونات النشطة والسواغات والتركيبات عن طريق DSC. ويشمل ذلك تحديد نقطة الانصهار والتحولات الطورية العامة، على سبيل المثال، عن طريق الإشارات الماصة للحرارة في DSC.

تعدد أشكال المواد البلورية - مهم لفعالية الدواء

العديد من المواد البلورية قادرة على تكوين أشكال متعددة الأشكال. الأشكال المتعددة هي مركبات من نفس التركيب الكيميائي، تتميز بترتيب مختلف للجزيئات داخل البلورات في الحالة الصلبة. يمكن توليد أشكال متعددة الأشكال المختلفة من خلال تحديد معاملات مختلفة أثناء عملية التبلور من الذوبان أو المحلول. كما يمكن أن تتشكل أيضًا عن طريق تحولات الطور الصلب-الصلب. يمكن تفضيلها عن طريق الرطوبة أو الضغوط المختلفة، ولكن بشكل خاص عن طريق درجات حرارة معينة أو تدرجات حرارة معينة. يمكن أن تؤدي الاختلافات على المستوى الجزيئي بين الأشكال المتعددة الأشكال أيضًا إلى اختلافات على المستوى العياني. وبالتالي يمكن أن تظهر الأشكال المتعددة الأشكال خواص فيزيائية مختلفة في أشكالها البلورية المختلفة. وتشمل هذه الاختلافات، من بين أمور أخرى، اختلاف قابلية الذوبان وبالتالي التوافر البيولوجي المتغير المحتمل.

ومع ذلك، فإن العثور على متعدد الأشكال المستقر الذي يتمتع بخصائص الفعالية المطلوبة يستغرق وقتًا طويلاً للغاية. وحتى عندما يتم العثور على مادة واعدة، فإن مادة واحدة فقط من بين عدة آلاف من المكونات النشطة "تنجو" من مرحلة الاختبار وتنجح في أن تصبح دواءً قابلاً للتسويق. لذلك فإن هذه المكونات النشطة الواعدة يتم تسجيل براءات اختراعها من قبل شركات الأدوية لضمان إمكانية تسويقها حصريًا.

التحليل كأداة مفيدة لاستكشاف الأخطاء وإصلاحها في تصنيع الأدوية

توفر الدراسات المختبرية المتعمقة معلومات عن بارامترات المعالجة المثلى لكل شكل متعدد الأشكال مثل قابلية الذوبان، ومذيب التبلور المفضل، والتركيزات المثلى في أنظمة المذيبات المختلطة، وظروف التبلور، وغير ذلك. ومع ذلك، إذا لم يُظهر الدواء فعاليته المطلوبة في الاستخدام، فمن الضروري توضيح نقطة المعالجة أو التحضير التي تحدث فيها المشاكل. ربما تغيرت المادة الفعالة إلى شكل آخر متعدد الأشكال نتيجة لعملية الإنتاج أو تفاعل غير مرغوب فيه مع السواغات، أو ربما تكون المشكلة ناتجة عن شوائب في المنتج؟ في مثل هذه الحالات، غالبًا ما تستعين شركات الأدوية بمساعدة مختبرات تعاقدية متخصصة مثل SOLID-CHEM GmbH في بوخوم، ألمانيا. وتتوفر طرق تحليل واسعة النطاق في مختبرهم الداخلي، مثل حيود الأشعة السينية والليزر، والاهتزازات والتحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي، والفحص المجهري، بالإضافة إلى التحليل الحراري باستخدام قياس الثقل الحراري وقياس المسعر بالمسح التفاضلي عن طريق جهاز NETZSCH DSC 204 F1 Phoenix^®.

كيف يمكن أن يساعد التحليل الحراري؟

يتألف التحليل الحراري من سلسلة من الطرق. أحد هذه الطرق هو المسعر الحراري بالمسح التفاضلي (DSC)، ويستخدم لاختبار ما إذا كانت هناك انتقالات طورية أو تفاعلات كيميائية تحدث في مادة ما. وتحقيقًا لهذه الغاية، تخضع العينة لبرنامج درجة حرارة محدد، أي أن درجة الحرارة في العينة تزداد أو تنخفض بمعدل محدد أو تترك ثابتة لفترة زمنية معينة. يتم قياس الحرارة الممتزة (الخارجية) أو الممتصة (الداخلية). يسمح ذلك باستخلاص استنتاجات حول العمليات الكيميائية والفيزيائية مثل الذوبان أو التبلور أو التحولات متعددة الأشكال.

حدوث الأشكال متعددة الأشكال والتعرف عليها مع مثال الباراسيتامول

هناك ثلاثة أشكال متعددة الأشكال معروفة للمادة الفعالة الباراسيتامول، وهو مسكن شائع للألم:

1. الشكل الأول المستقر (أحادي الكلينيك)
2. الشكل الثاني المستقر (أحادي الشكل) و
3. الشكل الثالث غير المستقر

يمكن تمييز الأشكال المتعددة الأشكال المختلفة متعددة الأشكال بشكل جيد عن طريق تحليل DSC.

في المثال التالي، تم تسخين 2.4 ملجم من الباراسيتامول مرتين من -20 درجة مئوية إلى 200 درجة مئوية في جو من النيتروجين في بوتقات الألومنيوم. كما تم تنفيذ جزء التبريد بينهما بمعدل 10 كلفن/دقيقة. في التسخين الأول، يمكن رؤية تأثير ماص للحرارة مع درجة حرارة بداية استقرائية تبلغ 169 درجة مئوية. يرتبط هذا بشكل جيد مع نقطة انصهار الشكل I. أثناء خطوة التبريد اللاحقة الخاضعة للتحكم (غير الموضحة هنا)، لا يحدث أي تبلور. وهذا يعني أن الباراسيتامول لا يزال غير متبلور في بداية خطوة التسخين^{الثانية}. أثناء التسخين^{الثاني،} يحدث أولًا انتقال زجاجي (خطوة صغيرة في اتجاه الحرارة الداخلية) كخاصية للحالة غير المتبلورة، يليها تأثير خارجي حراري (مع درجة حرارة قصوى تبلغ 82 درجة مئوية) مرتبط بعملية ما بعد التبلور البارد أو ما بعد التبلور. أظهرت دراسات XRD الموازية أن الشكل الثالث يتكون هنا. ويتحول هذا الشكل الثالث إلى الشكل الثاني عند مزيد من التسخين (وهو ما أكدته أيضًا تحقيقات XRD)، والذي يذوب أخيرًا عند 157 درجة مئوية (درجة حرارة البداية الاستقرائية). ويرجع التأثير الحراري الخارجي عند درجة حرارة 133 درجة مئوية (درجة حرارة الذروة) إلى التحول الهيكلي إلى الشكل الآخر متعدد الأشكال. درجة الحرارة الابتدائية المستقرأة البالغة 157 درجة مئوية هي سمة مميزة للشكل الثاني.

طرحنا على الدكتور شاورتي بعض الأسئلة الإضافية لاستكمال مقاله:

NETZSSSCH: دكتور شاورت، أنت تتعاون بشكل وثيق مع شركات الأدوية، وتقدم الدعم للمشاكل التي تواجهها أثناء تطوير ومعالجة المكونات الصيدلانية النشطة. ما هي الأسئلة الأكثر شيوعًا التي تطرحها شركات الأدوية وكيف يمكن أن تساعد طرق التحليل (الحراري) في حل هذه المشاكل؟

د. كارستن شاورته: فيما يتعلق بالأنظمة متعددة الأشكال، فإن الأسئلة الأكثر شيوعًا هي:

• ما هي الأشكال الصلبة الموجودة؟
• ما هي خصائص الأشكال المعنية؟

بالنسبة للسؤال الأول على وجه الخصوص، فإن الإجابة عن السؤال الأول ليست سهلة ويجب التخطيط لإجراء تجارب مكثفة مع تحليل متقاطع لاحق وإجراؤها لوصف الحالة الصلبة للأشكال المرشحة للدواء بأكبر قدر ممكن من الدقة. ويعتمد ذلك دائمًا على مقدار الوقت والطاقة (والموارد المالية) التي سيتم استثمارها. تُعد الطرق التحليلية مفيدة بشكل خاص هنا لتحديد وتوصيف الأشكال الجديدة متعددة الأشكال. تُظهر التحليلات الحرارية السلوك الحراري للأشكال المختلفة (التحولات الزجاجية والذوبان والتبلور وكذلك الغازات الخارجة من السوائل)، ولكنها تعطي أيضًا معلومات عن خصائص التحول المحتملة بين شكلين أو أكثر. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أيضًا استخدام DSC، على سبيل المثال، كأداة تحضيرية لتوليد أشكال جديدة.

NETZSSSCH: تعني النفقات الاستثمارية العالية التي تتكبدها شركة الأدوية حتى يتم العثور على مكون نشط قابل للتسويق أن قضايا قانون براءات الاختراع هي أيضًا جزء من نطاق عملك. هل يمكنك أن تشرح بإيجاز ما يدور حوله هذا الأمر بشكل أساسي والطرق التي تساهم بها الطرق التحليلية (الحرارية) أيضًا في حل هذه المشاكل؟

د. كارستن شاورته: عادةً ما يتم تقديم طلبات الحصول على براءات اختراع على شكل صلب متعدد الأشكال كمتابعة لانتهاء صلاحية براءة اختراع مادة ما وغالبًا ما تعمل على تمديد حماية براءة الاختراع للمادة الفعالة. يمكن للشركات الأخرى بعد ذلك الطعن في براءة الاختراع الجديدة هذه أو تسويق شكل بديل غير محمي، وربما حتى الحصول على حماية المادة نفسها. تساهم التحليلات الحرارية هنا أيضًا في توصيف الأشكال وتعيينها بوضوح. وعلاوة على ذلك، من خلال تحديد نقطة الانصهار، على سبيل المثال، قد توضح الميزة الحاسمة لشكل جديد على الأشكال الأخرى، مما قد يؤدي إلى الحصول على براءة اختراع.

NETZSCH: سؤال أخير لك، دكتور شاورتي: يعد المسعر بالمسح التفاضلي أحد أكثر طرق التحليل الحراري استخدامًا. أين ترى قوة مسعر المسح الضوئي التفاضلي في تطبيقاتك؟

د. كارستن شاورته: على الرغم من أهمية وقيمة طرق حيود الأشعة السينية والفحص المجهري والتحليل الطيفي الاهتزازي، فإنها عادةً ما تقدم فقط لقطة بينما تقدم طرق التحليل الحراري صورة ديناميكية على مدى درجة حرارة محددة. وهذا أمر في غاية الأهمية بالنسبة لنا حيث يتم التعامل مع المكونات النشطة ليس فقط عند درجة حرارة واحدة محددة للغاية، ولكن عند درجات حرارة متعددة على مدار الوقت: هناك عمليات تصنيع وتركيب بالإضافة إلى مسارات التخزين والنقل التي يتعرض خلالها المكون النشط المعني لدرجات حرارة أعلى أو أقل، ويجب أن يتحمل شكل الحالة الصلبة المحدد هذه الدرجات. ولضمان ذلك، نحتاج إلى معرفة ووصف السلوك الحراري للمكون النشط أو متعدد الأشكال بأكبر قدر ممكن من الدقة من أجل منع التحولات الطورية غير المرغوب فيها.

NETZSSSCH: دكتور شاورت، شكرًا جزيلاً لك على هذه الرؤية المثيرة في عملك!