Como o DSC auxilia na caracterização de ingredientes farmacêuticos ativos

O Dr. Carsten Schauerte é cofundador e diretor administrativo da SOLID-CHEM GmbH no Centro Biomédico de Bochum, Alemanha. Ele se formou em Química pela Universidade de Essen, obteve seu doutorado em 2004 e trabalhou como pós-doutorando na Universidade Goethe em Frankfurt am Main.

Na SOLID-CHEM GmbH, fundada em 2010, as áreas de foco incluem métodos de análise e desenvolvimento para cristalizações, polimorfos, sais e co-cristais, bem como "screenings" amorfos e identificação e caracterização de partículas. Além disso, a SOLID-CHEM oferece uma ampla gama de métodos analíticos para análise de estado sólido reticulado.

arcPara o tratamento de doenças, o setor farmacêutico se esforça continuamente para pesquisar novos ingredientes farmacêuticos (APIs) que apresentem propriedades físico-químicas específicas e determinadas, como a capacidade de se acoplar a proteínas receptoras e, assim, desencadear as reações celulares desejadas. Uma vez encontrado um fármaco ativo, o desafio é torná-lo absorvível pelo corpo. O termo-chave aqui é solubilidade. Além disso, o ingrediente ativo deve ser colocado em uma forma de dosagem apropriada, por exemplo, comprimido, cápsula ou solução. Em geral, a formulação do medicamento também contém excipientes, que têm a função de exercer uma influência positiva sobre a solubilidade ou a estabilidade. A caracterização do material desempenha um papel importante nessa etapa. Dentre a grande variedade de estruturas sólidas (polimorfos, hidratos, solvatos e materiais amorfos), é necessário identificar aquelas que garantem a biodisponibilidade e a segurança do produto.

Diferentes métodos analíticos complementares são usados com frequência para a caracterização da respectiva forma de corpo sólido. As propriedades térmicas de ingredientes ativos, excipientes e formulações podem ser detectadas por meio de DSC. Isso inclui a determinação do Temperaturas e entalpias de fusãoA entalpia de fusão de uma substância, também conhecida como calor latente, é uma medida da entrada de energia, normalmente calor, necessária para converter uma substância do estado sólido para o líquido. O ponto de fusão de uma substância é a temperatura na qual ela muda de estado, passando do sólido (cristalino) para o líquido (fusão isotrópica).ponto de fusão e transformações gerais de fase, por exemplo, por meio de sinais endotérmicos no DSC.

Polimorfismo de substâncias cristalinas - importante para a eficácia do medicamento

Muitas substâncias cristalinas são capazes de formar polimorfos. Os polimorfos são compostos da mesma composição química, caracterizados por um arranjo diferente de moléculas dentro dos cristais no estado sólido. Diferentes formas de polimorfos podem ser geradas pela definição de diferentes parâmetros durante o processo de CristalizaçãoA cristalização é o processo físico de endurecimento durante a formação e o crescimento de cristais. Durante esse processo, o calor da cristalização é liberado.cristalização a partir daTemperaturas e entalpias de fusãoA entalpia de fusão de uma substância, também conhecida como calor latente, é uma medida da entrada de energia, normalmente calor, necessária para converter uma substância do estado sólido para o líquido. O ponto de fusão de uma substância é a temperatura na qual ela muda de estado, passando do sólido (cristalino) para o líquido (fusão isotrópica). fusão ou da solução. Elas também podem ser formadas por transformações de fase sólido-sólido. Elas podem ser favorecidas pela umidade ou por diferentes pressões, mas principalmente por determinadas temperaturas ou gradientes de temperatura. As diferenças em um nível molecular entre os polimorfos também podem causar diferenças em um nível macroscópico. Assim, os polimorfos podem apresentar propriedades físicas diferentes em suas diversas formas cristalinas. Isso inclui, entre outras coisas, solubilidade diferente e, portanto, biodisponibilidade possivelmente alterada.

Entretanto, encontrar um polimorfo estável com as propriedades de eficácia desejadas é muito demorado. Mesmo quando uma substância promissora é encontrada, apenas um entre vários milhares de ingredientes ativos "sobrevive" à fase de testes e consegue se tornar um medicamento comercializável. Portanto, esses ingredientes ativos promissores também são patenteados pelas empresas farmacêuticas para garantir a comercialização exclusiva.

Análise como uma ferramenta útil para a solução de problemas na fabricação de medicamentos

Estudos laboratoriais aprofundados fornecem informações sobre os parâmetros de processamento ideais para cada forma polimórfica, como solubilidade, solvente de CristalizaçãoA cristalização é o processo físico de endurecimento durante a formação e o crescimento de cristais. Durante esse processo, o calor da cristalização é liberado.cristalização preferido, concentrações otimizadas em sistemas de solventes mistos, condições de CristalizaçãoA cristalização é o processo físico de endurecimento durante a formação e o crescimento de cristais. Durante esse processo, o calor da cristalização é liberado.cristalização e muito mais. Se um medicamento, no entanto, não apresentar a eficácia desejada durante o uso, é necessário esclarecer em que ponto do processamento ou da preparação ocorrem os problemas. Talvez o ingrediente ativo tenha mudado para outra forma polimórfica como resultado do processo de produção ou de uma interação indesejável com excipientes, ou talvez o problema seja causado por uma impureza no produto? Nesses casos, as empresas farmacêuticas geralmente recorrem à assistência de laboratórios contratados especializados, como a SOLID-CHEM GmbH em Bochum, Alemanha. Em seu laboratório interno, estão disponíveis métodos de análise abrangentes, como difração de raios X e de laser, espectroscopia de VibraçãoUm processo mecânico de oscilação é chamado de vibração. A vibração é um fenômeno mecânico em que ocorrem oscilações em torno de um ponto de equilíbrio. Em muitos casos, a vibração é indesejável, desperdiçando energia e criando sons indesejados. Por exemplo, os movimentos vibratórios de motores, motores elétricos ou qualquer dispositivo mecânico em operação geralmente são indesejados. Essas vibrações podem ser causadas por desequilíbrios nas peças rotativas, atrito desigual ou engrenagem dos dentes da engrenagem. Projetos cuidadosos geralmente minimizam as vibrações indesejadas.vibração e de ressonância magnética nuclear e microscopia, bem como análise térmica com termogravimetria e calorimetria de varredura diferencial por meio de um NETZSCH DSC 204 F1 Phoenix^®.

Como a análise térmica pode ajudar?

A análise térmica compreende uma série de métodos. Um deles é a calorimetria de varredura diferencial (DSC), usada para testar se ocorrem Transições de faseO termo transição de fase (ou mudança de fase) é mais comumente usado para descrever transições entre os estados sólido, líquido e gasoso.transições de fase ou reações químicas em um material. Para isso, a amostra é submetida a um programa de temperatura definido, ou seja, a temperatura na amostra é aumentada ou diminuída em uma taxa específica ou deixada constante por um determinado tempo. O calor adsorvido (ExotérmicoUma transição de amostra ou uma reação é exotérmica se houver geração de calor.exotérmico) ou absorvido (EndotérmicoUma transição de amostra ou uma reação é endotérmica se for necessário calor para a conversão.endotérmico) é medido. Isso permite que sejam tiradas conclusões sobre processos químicos e físicos, comoTemperaturas e entalpias de fusãoA entalpia de fusão de uma substância, também conhecida como calor latente, é uma medida da entrada de energia, normalmente calor, necessária para converter uma substância do estado sólido para o líquido. O ponto de fusão de uma substância é a temperatura na qual ela muda de estado, passando do sólido (cristalino) para o líquido (fusão isotrópica). fusão, CristalizaçãoA cristalização é o processo físico de endurecimento durante a formação e o crescimento de cristais. Durante esse processo, o calor da cristalização é liberado.cristalização ou transformações polimórficas.

A ocorrência e o reconhecimento de formas polimórficas com o exemplo do paracetamol

Três polimorfos são conhecidos para o ingrediente ativo paracetamol, um analgésico comum:

1. Forma estável I (monoclínica)
2. Forma metaestável II (ortorrômbica) e
3. Forma instável III

As diferentes formas polimórficas podem ser bem distinguidas por meio da análise DSC.

No exemplo a seguir, 2,4 mg de paracetamol foram aquecidos duas vezes de -20°C a 200°C em uma atmosfera de nitrogênio em cadinhos de alumínio. O segmento de resfriamento intermediário também foi realizado a 10 K/min. No primeiro aquecimento, observou-se um efeito EndotérmicoUma transição de amostra ou uma reação é endotérmica se for necessário calor para a conversão.endotérmico com uma temperatura de início extrapolada de 169°C. Isso se correlaciona bem com aTemperaturas e entalpias de fusãoA entalpia de fusão de uma substância, também conhecida como calor latente, é uma medida da entrada de energia, normalmente calor, necessária para converter uma substância do estado sólido para o líquido. O ponto de fusão de uma substância é a temperatura na qual ela muda de estado, passando do sólido (cristalino) para o líquido (fusão isotrópica). fusão do paracetamol. Isso se correlaciona bem com o Temperaturas e entalpias de fusãoA entalpia de fusão de uma substância, também conhecida como calor latente, é uma medida da entrada de energia, normalmente calor, necessária para converter uma substância do estado sólido para o líquido. O ponto de fusão de uma substância é a temperatura na qual ela muda de estado, passando do sólido (cristalino) para o líquido (fusão isotrópica).ponto de fusão da forma I. Durante a etapa de resfriamento controlado subsequente (não mostrada aqui), não ocorre CristalizaçãoA cristalização é o processo físico de endurecimento durante a formação e o crescimento de cristais. Durante esse processo, o calor da cristalização é liberado.cristalização. Isso significa que o paracetamol ainda está amorfo no início da^segunda etapa de aquecimento. Durante o^segundo aquecimento, primeiro ocorre uma Temperatura de transição do vidroA transição vítrea é uma das propriedades mais importantes dos materiais amorfos e semicristalinos, por exemplo, vidros inorgânicos, metais amorfos, polímeros, produtos farmacêuticos e ingredientes alimentícios etc., e descreve a região de temperatura em que as propriedades mecânicas dos materiais mudam de duras e quebradiças para mais macias, deformáveis ou emborrachadas.transição vítrea (small etapa na direção endotérmica) como característica do estado amorfo, seguida por um efeito ExotérmicoUma transição de amostra ou uma reação é exotérmica se houver geração de calor.exotérmico (com uma temperatura de pico de 82 °C) relacionado a um processo deCristalizaçãoA cristalização é o processo físico de endurecimento durante a formação e o crescimento de cristais. Durante esse processo, o calor da cristalização é liberado. cristalização a frio ou Pós-cristalização (cristalização a frio)A pós-cristalização de plásticos semicristalinos ocorre principalmente em temperaturas elevadas e com maior mobilidade molecular acima da transição vítrea.pós-cristalização. Estudos paralelos de XRD mostraram que a forma III é formada aqui. Essa forma III se transforma na forma II após aquecimento adicional (também confirmado por investigações de XRD), que finalmente derrete a 157 °C (temperatura inicial extrapolada). O efeito ExotérmicoUma transição de amostra ou uma reação é exotérmica se houver geração de calor.exotérmico a 133°C (temperatura de pico) se deve à transformação estrutural na outra forma polimórfica. A temperatura inicial extrapolada de 157°C é característica da forma II.

Fizemos mais algumas perguntas ao Dr. Schauerte para complementar seu artigo:

NETZSCH: Dr. Schauerte, o senhor colabora estreitamente com empresas farmacêuticas, fornecendo suporte para problemas encontrados durante o desenvolvimento e o processamento de ingredientes ativos farmacêuticos. Quais são as perguntas mais comuns feitas pelas empresas farmacêuticas e como os métodos de análise (térmica) podem ajudar a resolver esses problemas?

Dr. Carsten Schauerte: Em termos de sistemas polimórficos, as perguntas mais comuns são:

• Quais são as formas sólidas existentes?
• Quais são as propriedades das respectivas formas?

Especialmente para a primeira pergunta, a resposta não é fácil, e experimentos extensos com análise subsequente de reticulação devem ser planejados e realizados para descrever o cenário de estado sólido de um candidato a medicamento com a maior precisão possível. Isso sempre depende de quanto tempo e energia (e recursos financeiros) devem ser investidos. Os métodos analíticos são particularmente úteis aqui para identificar e caracterizar novas formas polimórficas. As análises térmicas mostram o comportamento térmico das diferentes formas (Temperatura de transição do vidroA transição vítrea é uma das propriedades mais importantes dos materiais amorfos e semicristalinos, por exemplo, vidros inorgânicos, metais amorfos, polímeros, produtos farmacêuticos e ingredientes alimentícios etc., e descreve a região de temperatura em que as propriedades mecânicas dos materiais mudam de duras e quebradiças para mais macias, deformáveis ou emborrachadas.transições vítreas, fusão eCristalizaçãoA cristalização é o processo físico de endurecimento durante a formação e o crescimento de cristais. Durante esse processo, o calor da cristalização é liberado. cristalização e também liberação de gases de líquidos), mas também fornecem informações sobre as possíveis propriedades de transformação entre duas ou mais formas. Além disso, a DSC também pode, por exemplo, ser usada como uma ferramenta preparatória para a geração de novas formas.

NETZSCH: As altas despesas de investimento incorridas por uma empresa farmacêutica até que um ingrediente ativo comercializável seja encontrado significam que as questões da lei de patentes também fazem parte do seu escopo. Poderia explicar brevemente do que se trata e de que forma os métodos analíticos (térmicos) também contribuem para a solução desses problemas?

Dr. Carsten Schauerte: Os pedidos de patentes de uma forma sólida polimórfica geralmente são enviados como acompanhamento da expiração da patente de uma substância e, muitas vezes, servem para estender a proteção da patente da substância ativa. Outras empresas podem, então, contestar essa nova patente ou comercializar uma forma alternativa não protegida, possivelmente até mesmo protegendo-a. As análises térmicas também contribuem para a caracterização e a atribuição clara de formas. Além disso, ao determinar o Temperaturas e entalpias de fusãoA entalpia de fusão de uma substância, também conhecida como calor latente, é uma medida da entrada de energia, normalmente calor, necessária para converter uma substância do estado sólido para o líquido. O ponto de fusão de uma substância é a temperatura na qual ela muda de estado, passando do sólido (cristalino) para o líquido (fusão isotrópica).ponto de fusão, por exemplo, elas podem esclarecer a vantagem decisiva de uma nova forma sobre outras formas, o que pode levar ao patenteamento.

NETZSCH: Uma última pergunta para o senhor, Dr. Schauerte: a calorimetria exploratória diferencial é um dos métodos de análise térmica mais usados. Onde você vê a força da DSC em suas aplicações?

Dr. Carsten Schauerte: Por mais importantes e valiosos que sejam os métodos de difração de raios X, microscopia e espectroscopia vibracional, eles geralmente fornecem apenas um instantâneo, enquanto os métodos de análise térmica apresentam uma imagem dinâmica em uma faixa de temperatura definida. Isso é de extrema importância para nós, pois os ingredientes ativos são manuseados não apenas em uma temperatura muito específica, mas em várias temperaturas ao longo do tempo: Há processos de fabricação e formulação, bem como rotas de armazenamento e transporte, durante os quais o respectivo ingrediente ativo é exposto a temperaturas mais altas ou mais baixas, e a forma de estado sólido do selected deve resistir a elas. Para garantir isso, precisamos conhecer e descrever o comportamento térmico do ingrediente ativo ou do polimorfo com a maior precisão possível, a fim de evitar transformações de fase indesejáveis.

NETZSCH: Dr. Schauerte, muito obrigado por essa visão empolgante do seu trabalho!