DSC Aktif İlaç İçeriklerinin Karakterizasyonuna Nasıl Yardımcı Olur?

Dr. Carsten Schauerte, Almanya'nın Bochum kentindeki Biyomedikal Merkezi'nde SOLID-CHEM GmbH 'nin kurucu ortağı ve genel müdürüdür. Essen Üniversitesi Kimya Bölümü'nden mezun olmuş, 2004 yılında doktorasını tamamlamış ve Frankfurt am Main'daki Goethe Üniversitesi'nde post-doc olarak çalışmıştır.

2010'da kurulan SOLID-CHEM GmbH'nin odaklandığı alanlar arasında kristalizasyonlar, polimorflar, tuzlar ve ko-kristaller için analiz ve geliştirme yöntemlerinin yanı sıra amorf "taramalar" ve partikül tanımlama ve karakterizasyonu yer almaktadır. SOLID-CHEM ayrıcaÇapraz geçiş noktasıFrekans taraması veya zaman/sıcaklık taraması gibi reolojik testlerde, çaprazlama noktası numunenin "geçiş" noktasını belirtmek için uygun bir referans noktasıdır. çapraz bağlı katı hal analizi için geniş bir analitik yöntem yelpazesi sunmaktadır.

Hastalıkların tedavisi için ilaç endüstrisi sürekli olarakarch reseptör proteinlerine kenetlenme ve böylece istenen hücre reaksiyonlarını tetikleme yeteneği gibi belirli, amaca yönelik, fizikokimyasal özelliklere sahip yeni farmasötik bileşenler (API'ler) üzerinde çalışmaktadır. Aktif bir farmasötik bulunduğunda, asıl zorluk onu vücut tarafından emilebilir hale getirmektir. Buradaki anahtar terim çözünürlüktür. Buna ek olarak, aktif bileşen daha sonra tablet, kapsül veya çözelti gibi uygun bir dozaj formuna getirilmelidir. İlacın formülasyonu genellikle çözünürlük veya stabilite üzerinde olumlu bir etki yaratmak gibi işlevleri olan yardımcı maddeler de içerir. Malzeme karakterizasyonu bu adımda önemli bir rol oynar. Çok çeşitli katı yapılar (polimorflar, hidratlar, solvatlar ve amorf malzemeler) arasından, ürünün biyoyararlanımını ve güvenliğini garanti edenler belirlenmelidir.

İlgili katı cisim formunun karakterizasyonu için sıklıkla farklı tamamlayıcı analitik yöntemler kullanılır. Aktif bileşenlerin, yardımcı maddelerin ve formülasyonların termal özellikleri DSC aracılığıyla tespit edilebilir. Bu, örneğin DSC'deki EndotermikBir örnek geçişi veya bir reaksiyon, dönüşüm için ısı gerekiyorsa endotermiktir.endotermik sinyaller yoluyla Erime Sıcaklıkları ve EntalpileriGizli ısı olarak da bilinen bir maddenin füzyon entalpisi, bir maddeyi katı halden sıvı hale dönüştürmek için gerekli olan enerji girdisinin, tipik olarak ısının bir ölçüsüdür. Bir maddenin erime noktası, katı (kristal) halden sıvı (izotropik eriyik) hale geçtiği sıcaklıktır.erime noktasının ve genel faz dönüşümlerinin belirlenmesini içerir.

Kristal Maddelerin Polimorfizmi - İlaç Etkinliği için Önemli

Birçok kristal madde polimorf oluşturma kapasitesine sahiptir. Polimorflar, katı haldeki kristaller içinde farklı bir molekül düzenlemesi ile karakterize edilen aynı kimyasal bileşime sahip bileşiklerdir. Farklı polimorf formları, eriyikten veya çözeltiden kristalizasyon işlemi sırasında farklı parametreler ayarlanarak oluşturulabilir. Ayrıca katı-katı faz dönüşümleri ile de oluşabilirler. Bunlar nem veya farklı basınçlar, ama özellikle belirli sıcaklıklar veya sıcaklık gradyanları tarafından tercih edilebilir. Polimorflar arasındaki moleküler düzeydeki farklılıklar makroskopik düzeyde de farklılıklara neden olabilir. Dolayısıyla polimorflar çeşitli kristal formlarında farklı fiziksel özellikler sergileyebilir. Bunlar, diğerlerinin yanı sıra, farklı çözünürlük ve dolayısıyla muhtemelen değişen biyoyararlanımı içerir.

Ancak, istenen etkinlik özelliklerine sahip kararlı bir polimorf bulmak çok zaman alıcıdır. Umut vaat eden bir madde bulunduğunda bile, binlerce etken maddeden sadece bir tanesi test aşamasından "sağ çıkmakta" ve pazarlanabilir bir ilaç haline gelmeyi başarmaktadır. Bu nedenle, bu tür umut vaat eden aktif bileşenler, özel pazarlanabilirliği garanti altına almak için ilaç şirketleri tarafından patentlenmektedir.

İlaç Üretiminde Sorun Giderme için Yardımcı Bir Araç Olarak Analiz

Derinlemesine laboratuvar çalışmaları, çözünürlüğü, tercih edilen kristalizasyon çözücüsü, karışık çözücü sistemlerinde optimize edilmiş konsantrasyonlar, kristalizasyon koşulları ve daha fazlası gibi her polimorfik form için optimum işleme parametreleri hakkında bilgi sağlar. Bununla birlikte, bir ilaç kullanımda istenen etkinliği göstermiyorsa, sorunların hangi işleme veya hazırlama noktasında ortaya çıktığını açıklığa kavuşturmak gerekir. Belki de aktif bileşen, üretim sürecinin veya yardımcı maddelerle istenmeyen bir etkileşimin sonucu olarak başka bir polimorfik forma dönüşmüştür veya belki de sorun üründeki safsızlıktan kaynaklanmaktadır? Bu gibi durumlarda, ilaç şirketleri genellikle Bochum, Almanya'daki SOLID-CHEM GmbH gibi uzman sözleşmeli laboratuvarların yardımına başvurur. Şirket bünyesindeki laboratuvarlarında X-ışını ve lazer kırınımı, TitreşimMekanik bir salınım sürecine titreşim denir. Titreşim, bir denge noktası etrafında salınımların meydana geldiği mekanik bir olgudur. Birçok durumda titreşim istenmeyen bir durumdur, enerjiyi boşa harcar ve istenmeyen sesler yaratır. Örneğin, motorların, elektrik motorlarının veya çalışan herhangi bir mekanik cihazın titreşim hareketleri tipik olarak istenmeyen hareketlerdir. Bu tür titreşimlere dönen parçalardaki dengesizlikler, eşit olmayan sürtünme veya dişli dişlerinin birbirine geçmesi neden olabilir. Dikkatli tasarımlar genellikle istenmeyen titreşimleri en aza indirir.titreşim ve nükleer manyetik rezonans spektroskopisi ve mikroskopinin yanı sıra termogravimetri ile termal analiz ve NETZSCH DSC 204 F1 Phoenix^® ile diferansiyel taramalı kalorimetri gibi kapsamlı analiz yöntemleri mevcuttur.

Termal Analiz Nasıl Yardımcı Olabilir?

Termal analiz bir dizi yöntemden oluşur. Bunlardan biri olan diferansiyel taramalı kalorimetri (DSC), bir malzemede faz geçişlerinin veya kimyasal reaksiyonların meydana gelip gelmediğini test etmek için kullanılır. Bu amaçla, numune tanımlanmış bir sıcaklık programına tabi tutulur, yani numunedeki sıcaklık belirli bir oranda artırılır veya azaltılır ya da belirli bir süre sabit bırakılır. Adsorbe edilen (ekzotermal) veya absorbe edilen (endotermal) ısı ölçülür. Bu sayedeErime Sıcaklıkları ve EntalpileriGizli ısı olarak da bilinen bir maddenin füzyon entalpisi, bir maddeyi katı halden sıvı hale dönüştürmek için gerekli olan enerji girdisinin, tipik olarak ısının bir ölçüsüdür. Bir maddenin erime noktası, katı (kristal) halden sıvı (izotropik eriyik) hale geçtiği sıcaklıktır. erime, KristalleşmeKristalleşme, kristallerin oluşumu ve büyümesi sırasında sertleşmenin fiziksel sürecidir. Bu işlem sırasında kristalleşme ısısı açığa çıkar.kristalleşme veya polimorfik dönüşümler gibi kimyasal ve fiziksel süreçler hakkında sonuçlar çıkarılabilir.

Parasetamol Örneği ile Polimorfik Formların Oluşumu ve Tanınması

Yaygın bir ağrı kesici olan aktif bileşen parasetamol için üç polimorf bilinmektedir:

1. Kararlı form I (monoklinik)
2. Metastabil form II (ortorombik) ve
3. Kararsız form III

Farklı polimorfik formlar DSC analizi ile iyi bir şekilde ayırt edilebilir.

Aşağıdaki örnekte, 2,4 mg parasetamol alüminyum krozeler içinde azot atmosferinde -20°C'den 200°C'ye iki kez ısıtılmıştır. Aradaki soğutma bölümü de 10 K/dak hızında gerçekleştirilmiştir. İlk ısıtmada, ekstrapole edilmiş başlangıç sıcaklığı 169°C olan bir endotermal etki görülebilir. Bu, form I'inErime Sıcaklıkları ve EntalpileriGizli ısı olarak da bilinen bir maddenin füzyon entalpisi, bir maddeyi katı halden sıvı hale dönüştürmek için gerekli olan enerji girdisinin, tipik olarak ısının bir ölçüsüdür. Bir maddenin erime noktası, katı (kristal) halden sıvı (izotropik eriyik) hale geçtiği sıcaklıktır. erime noktası ile iyi bir korelasyon göstermektedir. Sonraki kontrollü soğutma adımı sırasında (burada gösterilmemiştir), KristalleşmeKristalleşme, kristallerin oluşumu ve büyümesi sırasında sertleşmenin fiziksel sürecidir. Bu işlem sırasında kristalleşme ısısı açığa çıkar.kristalleşme gerçekleşmez. Bu, parasetamolün². ısıtma adımının başında hala amorf olduğu anlamına gelir.². ısıtma sırasında, önce amorf durumun bir özelliği olarak bir Cam Geçiş SıcaklığıCamsı geçiş, inorganik camlar, amorf metaller, polimerler, farmasötikler ve gıda bileşenleri gibi amorf ve yarı kristal malzemelerin en önemli özelliklerinden biridir ve malzemelerin mekanik özelliklerinin sert ve kırılganlıktan daha yumuşak, deforme olabilir veya kauçuksu hale dönüştüğü sıcaklık bölgesini tanımlar.cam geçişi (endotermal yöndesmall adımı) meydana gelir, ardından soğuk veya post-kristalizasyon süreciyle ilgili birEkzotermikBir örnek geçişi veya bir reaksiyon ısı üretiyorsa ekzotermiktir. ekzotermal etki (82°C'lik bir tepe sıcaklığı ile) oluşur. Paralel XRD çalışmaları burada III formunun oluştuğunu göstermiştir. Bu III formu daha fazla ısıtıldığında II formuna dönüşür (XRD incelemeleri ile de doğrulanmıştır) ve sonunda 157°C'de (ekstrapole edilmiş başlangıç sıcaklığı) erir. 133°C'deki (pik sıcaklık) ekzotermal etki, diğer polimorfik forma yapısal dönüşümden kaynaklanmaktadır. Tahmini başlangıç sıcaklığı olan 157°C, form II'nin karakteristik özelliğidir.

Dr. Schauerte'ye makalesini tamamlamak üzere birkaç soru daha yönelttik:

NETZSCH: Dr. Schauerte, ilaç şirketleri ile yakın işbirliği içinde çalışarak ilaç etken maddelerinin geliştirilmesi ve işlenmesi sırasında karşılaşılan sorunlara destek sağlıyorsunuz. İlaç şirketleri tarafından en sık sorulan sorular nelerdir ve (termal) analiz yöntemleri bu sorunların çözümüne nasıl yardımcı olabilir?

Dr. Carsten Schauerte: Polimorfik sistemler açısından en sık sorulan sorular şunlardır:

• Hangi katı formlar mevcuttur?
• İlgili formların özellikleri nelerdir?

Özellikle ilk soru için cevap kolay değildir ve bir ilaç adayının katı hal manzarasını mümkün olduğunca doğru bir şekilde tanımlamak için müteakipÇapraz geçiş noktasıFrekans taraması veya zaman/sıcaklık taraması gibi reolojik testlerde, çaprazlama noktası numunenin "geçiş" noktasını belirtmek için uygun bir referans noktasıdır. çapraz bağlı analizlerle kapsamlı deneyler planlanmalı ve gerçekleştirilmelidir. Bu her zaman ne kadar zaman ve enerji (ve mali kaynak) harcanacağına bağlıdır. Analitik yöntemler burada özellikle yeni polimorfik formların tanımlanması ve karakterize edilmesi için yararlıdır. Termal analizler farklı formların termal davranışlarını (Cam Geçiş SıcaklığıCamsı geçiş, inorganik camlar, amorf metaller, polimerler, farmasötikler ve gıda bileşenleri gibi amorf ve yarı kristal malzemelerin en önemli özelliklerinden biridir ve malzemelerin mekanik özelliklerinin sert ve kırılganlıktan daha yumuşak, deforme olabilir veya kauçuksu hale dönüştüğü sıcaklık bölgesini tanımlar.cam geçişleri, erime ve KristalleşmeKristalleşme, kristallerin oluşumu ve büyümesi sırasında sertleşmenin fiziksel sürecidir. Bu işlem sırasında kristalleşme ısısı açığa çıkar.kristalleşme ve ayrıca sıvıların gaz çıkışı) gösterir, ancak aynı zamanda iki veya daha fazla form arasındaki potansiyel dönüşüm özellikleri hakkında bilgi verir. Buna ek olarak, DSC örneğin yeni formların oluşturulması için bir hazırlık aracı olarak da kullanılabilir.

NETZSCH: Bir ilaç şirketinin pazarlanabilir bir etken madde bulunana kadar yaptığı yüksek yatırım harcamaları, patent hukuku konularının da kapsamınızın bir parçası olduğu anlamına geliyor. Bunun temelde neyle ilgili olduğunu ve (termal) analitik yöntemlerin de bu sorunların çözümüne nasıl katkıda bulunduğunu kısaca açıklayabilir misiniz?

Dr. Carsten Schauerte: Polimorfik bir katı form için patent başvuruları genellikle bir madde patentinin süresinin dolmasının ardından yapılır ve genellikle aktif madde için patent korumasının uzatılmasına hizmet eder. Diğer şirketler daha sonra bu yeni patente itiraz edebilir veya alternatif, korumasız bir form pazarlayabilir, hatta muhtemelen kendileri de korumaya sahip olabilir. Termal analizler de burada formların karakterize edilmesine ve net bir şekilde belirlenmesine katkıda bulunur. Dahası, örneğin Erime Sıcaklıkları ve EntalpileriGizli ısı olarak da bilinen bir maddenin füzyon entalpisi, bir maddeyi katı halden sıvı hale dönüştürmek için gerekli olan enerji girdisinin, tipik olarak ısının bir ölçüsüdür. Bir maddenin erime noktası, katı (kristal) halden sıvı (izotropik eriyik) hale geçtiği sıcaklıktır.erime noktasını belirleyerek, yeni bir formun diğer formlara göre belirleyici avantajını netleştirebilir ve bu da patent alınmasına yol açabilir.

NETZSCH: Size son bir soru, Dr. Schauerte: Diferansiyel taramalı kalorimetri en sık kullanılan termal analiz yöntemlerinden biridir. Uygulamalarınızda DSC'nin gücünü nerede görüyorsunuz?

Dr. Carsten Schauerte: X-ışını kırınımı, mikroskopi ve TitreşimMekanik bir salınım sürecine titreşim denir. Titreşim, bir denge noktası etrafında salınımların meydana geldiği mekanik bir olgudur. Birçok durumda titreşim istenmeyen bir durumdur, enerjiyi boşa harcar ve istenmeyen sesler yaratır. Örneğin, motorların, elektrik motorlarının veya çalışan herhangi bir mekanik cihazın titreşim hareketleri tipik olarak istenmeyen hareketlerdir. Bu tür titreşimlere dönen parçalardaki dengesizlikler, eşit olmayan sürtünme veya dişli dişlerinin birbirine geçmesi neden olabilir. Dikkatli tasarımlar genellikle istenmeyen titreşimleri en aza indirir.titreşim spektroskopisi yöntemleri ne kadar önemli ve değerli olursa olsun, termal analiz yöntemleri tanımlanmış bir sıcaklık aralığında dinamik bir resim sunarken, bunlar genellikle yalnızca anlık bir görüntü sağlar. Aktif bileşenler yalnızca belirli bir sıcaklıkta değil, zaman içinde birden fazla sıcaklıkta işlendiğinden bu bizim için son derece önemlidir: İlgili aktif bileşenin daha yüksek veya daha düşük sıcaklıklara maruz kaldığı üretim ve formülasyon süreçlerinin yanı sıra depolama ve nakliye yolları da vardır ve selected katı hal formu bunlara dayanmalıdır. Bunu garanti etmek için, istenmeyen faz dönüşümlerini önleyebilmek amacıyla aktif bileşenin veya polimorfun termal davranışını mümkün olduğunca kesin bir şekilde bilmemiz ve tanımlamamız gerekir.

NETZSCH: Dr. Schauerte, çalışmalarınızla ilgili bu heyecan verici bilgiler için çok teşekkür ederim!