Comment la DSC aide à caractériser les ingrédients pharmaceutiques actifs

Carsten Schauerte est cofondateur et directeur général de SOLID-CHEM GmbH au Centre biomédical de Bochum, en Allemagne. Il est diplômé en chimie de l'université d'Essen, a obtenu son doctorat en 2004 et a travaillé comme post-doctorant à l'université Goethe de Francfort-sur-le-Main.

Chez SOLID-CHEM GmbH, fondée en 2010, les domaines d'intérêt comprennent les méthodes d'analyse et de développement pour les cristallisations, les polymorphes, les sels et les co-cristaux, ainsi que les "criblages" amorphes et l'identification et la caractérisation des particules. SOLID-CHEM propose en outre une large gamme de méthodes analytiques pour l'analyse de l'état solide réticulé.

Pour le traitement des maladies, l'industrie pharmaceutique s'efforce continuellement de rechercher de nouveaux ingrédients pharmaceutiques (IPA) présentant des propriétés physicochimiques spécifiques, déterminées à des fins précises, telles que la capacité de s'arrimer à des protéines réceptrices et de déclencher ainsi les réactions cellulaires souhaitées. Une fois qu'un produit pharmaceutique actif a été trouvé, le défi consiste à le rendre absorbable par l'organisme. Le terme clé est ici la solubilité. En outre, l'ingrédient actif doit ensuite être introduit dans une forme de dosage appropriée, par exemple un comprimé, une capsule ou une solution. La formulation du médicament contient généralement aussi des excipients, qui ont pour fonction d'exercer une influence positive sur la solubilité ou la stabilité. La caractérisation des matériaux joue un rôle important dans cette étape. Parmi la grande variété de structures solides (polymorphes, hydrates, solvates et matériaux amorphes), il faut identifier celles qui garantissent la biodisponibilité et la sécurité du produit.

Différentes méthodes analytiques complémentaires sont fréquemment utilisées pour caractériser la forme solide du corps. Les propriétés thermiques des ingrédients actifs, des excipients et des formulations peuvent être détectées au moyen de la DSC. Cela comprend la détermination du Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope).point de fusion et des transformations de phase générales, par exemple, par le biais de signaux endothermiques dans la DSC.

Polymorphisme des substances cristallines - Important pour l'efficacité des médicaments

De nombreuses substances cristallines sont capables de former des polymorphes. Les polymorphes sont des composés de même composition chimique, caractérisés par un arrangement différent des molécules à l'intérieur des cristaux à l'état solide. Différentes formes de polymorphes peuvent être générées par le réglage de différents paramètres au cours du processus de CristallisationLa cristallisation est le processus physique de durcissement au cours de la formation et de la croissance des cristaux. Au cours de ce processus, la chaleur de cristallisation est libérée.cristallisation à partir de la masse fondue ou de la solution. Elles peuvent également être formées par des transformations de phase solide-solide. Celles-ci peuvent être favorisées par l'humidité ou des pressions différentes, mais surtout par certaines températures ou gradients de température. Les différences au niveau moléculaire entre les polymorphes peuvent également entraîner des différences au niveau macroscopique. Les polymorphes peuvent ainsi présenter des propriétés physiques différentes dans leurs diverses formes cristallines. Ces propriétés comprennent, entre autres, une solubilité différente et donc une biodisponibilité éventuellement modifiée.

Cependant, la recherche d'un polymorphe stable présentant les propriétés d'efficacité souhaitées prend beaucoup de temps. Même lorsqu'une substance prometteuse est trouvée, seul un ingrédient actif sur plusieurs milliers "survit" à la phase de test et parvient à devenir un médicament commercialisable. Ces principes actifs prometteurs sont donc également brevetés par les entreprises pharmaceutiques afin de garantir leur commercialisation exclusive.

L'analyse en tant qu'outil utile pour le dépannage dans la fabrication de médicaments

Des études approfondies en laboratoire fournissent des informations sur les paramètres de traitement optimaux pour chaque forme polymorphe, tels que sa solubilité, le solvant de CristallisationLa cristallisation est le processus physique de durcissement au cours de la formation et de la croissance des cristaux. Au cours de ce processus, la chaleur de cristallisation est libérée.cristallisation préféré, les concentrations optimales dans les systèmes de solvants mixtes, les conditions de CristallisationLa cristallisation est le processus physique de durcissement au cours de la formation et de la croissance des cristaux. Au cours de ce processus, la chaleur de cristallisation est libérée.cristallisation, etc. Toutefois, si un médicament ne présente pas l'efficacité souhaitée lors de son utilisation, il est nécessaire de préciser à quel stade du traitement ou de la préparation les problèmes surviennent. Peut-être le principe actif est-il passé à une autre forme polymorphe à la suite du processus de production ou d'une interaction indésirable avec les excipients, ou peut-être le problème est-il dû à une impureté dans le produit ? Dans de tels cas, les entreprises pharmaceutiques font souvent appel à des laboratoires contractuels spécialisés tels que SOLID-CHEM GmbH à Bochum, en Allemagne. Ce laboratoire interne dispose de nombreuses méthodes d'analyse, telles que la diffraction des rayons X et du laser, la spectroscopie de VibrationsUn processus mécanique d'oscillation est appelé vibration. La vibration est un phénomène mécanique par lequel des oscillations se produisent autour d'un point d'équilibre. Dans de nombreux cas, la vibration est indésirable, car elle gaspille de l'énergie et crée des sons indésirables. Par exemple, les mouvements vibratoires des moteurs, des moteurs électriques ou de tout autre dispositif mécanique en fonctionnement sont généralement indésirables. Ces vibrations peuvent être causées par des déséquilibres dans les pièces rotatives, des frottements inégaux ou l'engrènement des dents d'un engrenage. Une conception soignée permet généralement de minimiser les vibrations indésirables.vibration et de résonance magnétique nucléaire, la microscopie, ainsi que l'analyse thermique par thermogravimétrie et la calorimétrie différentielle à balayage à l'aide d'un NETZSCH DSC 204 F1 Phoenix^®.

Comment l'analyse thermique peut-elle aider ?

L'analyse thermique comprend une série de méthodes. L'une d'entre elles est la calorimétrie différentielle à balayage (DSC), utilisée pour vérifier si des Transitions de phaseLe terme de transition de phase (ou changement de phase) est le plus souvent utilisé pour décrire les transitions entre les états solide, liquide et gazeux.transitions de phase ou des réactions chimiques se produisent dans un matériau. Pour ce faire, l'échantillon est soumis à un programme de température défini, c'est-à-dire que la température de l'échantillon est augmentée ou diminuée à une vitesse spécifique ou laissée constante pendant un certain temps. La chaleur adsorbée (ExothermiqueUne transition d'échantillon ou une réaction est exothermique si elle produit de la chaleur.exothermique) ou absorbée (EndothermiqueUne transition d'échantillon ou une réaction est endothermique si la conversion nécessite de la chaleur.endothermique) est mesurée. Cela permet de tirer des conclusions sur les processus chimiques et physiques tels que la Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). fusion, la CristallisationLa cristallisation est le processus physique de durcissement au cours de la formation et de la croissance des cristaux. Au cours de ce processus, la chaleur de cristallisation est libérée.cristallisation ou les transformations polymorphes.

Occurrence et reconnaissance des formes polymorphes à l'exemple du paracétamol

Trois polymorphes sont connus pour l'ingrédient actif du paracétamol, un analgésique courant :

1. Forme stable I (monoclinique)
2. Forme métastable II (orthorhombique) et
3. Forme instable III

Les différentes formes polymorphes peuvent être bien distinguées au moyen d'une analyse DSC.

Dans l'exemple suivant, 2,4 mg de paracétamol ont été chauffés deux fois de -20°C à 200°C dans une atmosphère d'azote dans des creusets en aluminium. Le segment de refroidissement intermédiaire a également été effectué à 10 K/min. Lors du premier chauffage, un effet EndothermiqueUne transition d'échantillon ou une réaction est endothermique si la conversion nécessite de la chaleur.endothermique avec une température de départ extrapolée de 169°C peut être observé. Cela correspond bien au Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope).point de fusion de la forme I. Au cours de l'étape suivante de refroidissement contrôlé (non montrée ici), aucune CristallisationLa cristallisation est le processus physique de durcissement au cours de la formation et de la croissance des cristaux. Au cours de ce processus, la chaleur de cristallisation est libérée.cristallisation n'a lieu. Cela signifie que le paracétamol est encore amorphe au début de la^deuxième étape de chauffage. Au cours de la^deuxième étape de chauffage, une transition vitreuse (étapesmall dans la direction EndothermiqueUne transition d'échantillon ou une réaction est endothermique si la conversion nécessite de la chaleur.endothermique) se produit d'abord comme caractéristique de l'état amorphe, suivie d'un effet ExothermiqueUne transition d'échantillon ou une réaction est exothermique si elle produit de la chaleur.exothermique (avec une température de pointe de 82°C) lié à un processus de CristallisationLa cristallisation est le processus physique de durcissement au cours de la formation et de la croissance des cristaux. Au cours de ce processus, la chaleur de cristallisation est libérée. cristallisation à froid ou de Post-cristallisation (cristallisation à froid)La postcristallisation des plastiques semi-cristallins se produit principalement à des températures élevées et avec une mobilité moléculaire accrue au-dessus de la transition vitreuse.post-cristallisation. Des études XRD parallèles ont montré que la forme III se forme ici. Cette forme III se transforme en forme II après un nouveau chauffage (également confirmé par des études XRD), qui fond finalement à 157°C (température d'apparition extrapolée). L'effet ExothermiqueUne transition d'échantillon ou une réaction est exothermique si elle produit de la chaleur.exothermique à 133°C (température de pointe) est dû à la transformation structurelle dans l'autre forme polymorphe. La température initiale extrapolée de 157°C est caractéristique de la forme II.

Nous avons posé quelques questions supplémentaires au Dr Schauerte pour compléter son article :

NETZSCH: Dr. Schauerte, vous collaborez étroitement avec les entreprises pharmaceutiques, en apportant votre soutien aux problèmes rencontrés lors du développement et du traitement des principes actifs pharmaceutiques. Quelles sont les questions les plus fréquemment posées par les entreprises pharmaceutiques et comment les méthodes d'analyse (thermique) peuvent-elles aider à résoudre ces problèmes ?

Carsten Schauerte : En ce qui concerne les systèmes polymorphes, les questions les plus fréquentes sont les suivantes :

• Quelles sont les formes solides existantes ?
• Quelles sont les propriétés de ces formes ?

Pour la première question en particulier, la réponse n'est pas facile et il faut planifier et réaliser des expériences approfondies avec une analyse de réticulation ultérieure pour décrire le paysage de l'état solide d'un candidat-médicament aussi précisément que possible. Cela dépend toujours du temps et de l'énergie (et des ressources financières) à investir. Les méthodes analytiques sont particulièrement utiles pour identifier et caractériser de nouvelles formes polymorphes. Les analyses thermiques montrent le comportement thermique des différentes formes (transitions vitreuses, Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). fusion et CristallisationLa cristallisation est le processus physique de durcissement au cours de la formation et de la croissance des cristaux. Au cours de ce processus, la chaleur de cristallisation est libérée. cristallisation, ainsi que dégazage de liquides), mais fournissent également des informations sur les propriétés de transformation potentielles entre deux ou plusieurs formes. En outre, la DSC peut, par exemple, être utilisée comme outil de préparation pour la génération de nouvelles formes.

NETZSCH: Les dépenses d'investissement élevées engagées par une société pharmaceutique jusqu'à ce qu'un ingrédient actif commercialisable soit trouvé signifient que les questions de droit des brevets font également partie de votre champ d'action. Pourriez-vous nous expliquer brièvement de quoi il s'agit et comment les méthodes d'analyse (thermique) contribuent également à résoudre ces problèmes ?

Carsten Schauerte : Les demandes de brevet sur une forme solide polymorphe sont généralement déposées à la suite de l'expiration d'un brevet sur une substance et servent souvent à étendre la protection du brevet pour la substance active. D'autres entreprises peuvent alors contester ce nouveau brevet ou commercialiser une forme alternative non protégée, voire la protéger elles-mêmes. Les analyses thermiques contribuent également à la caractérisation et à l'attribution claire des formes. En outre, en déterminant le Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope).point de fusion, par exemple, elles peuvent clarifier l'avantage décisif d'une nouvelle forme par rapport à d'autres formes, ce qui peut conduire à l'obtention d'un brevet.

NETZSCH: Schauerte : la calorimétrie à balayage différentiel est l'une des méthodes d'analyse thermique les plus utilisées. Quels sont, selon vous, les points forts de la DSC dans vos applications ?

Carsten Schauerte : Aussi importantes et précieuses que soient les méthodes de diffraction des rayons X, de microscopie et de spectroscopie vibrationnelle, elles ne fournissent généralement qu'un instantané, alors que les méthodes d'analyse thermique présentent une image dynamique sur une plage de température définie. Ceci est de la plus haute importance pour nous car les ingrédients actifs sont manipulés non seulement à une température très spécifique, mais aussi à des températures multiples au cours du temps : Il existe des processus de fabrication et de formulation ainsi que des itinéraires de stockage et de transport au cours desquels l'ingrédient actif est exposé à des températures plus élevées ou plus basses, et la forme à l'état solide sélectionnée doit y résister. Pour garantir cela, nous devons connaître et décrire le comportement thermique de l'ingrédient actif ou du polymorphe aussi précisément que possible afin d'être en mesure d'éviter des transformations de phase indésirables.

NETZSCH: Dr. Schauerte, merci beaucoup pour cet aperçu passionnant de votre travail !