DSCによる医薬品有効成分の特性評価

カーステン・シャウエルテ博士は、ドイツ・ボーフムのバイオメディカル・センターにあるSOLID-CHEM GmbHの共同設立者兼マネージング・ディレクターである。エッセン大学で化学の学位を取得後、2004年に博士号を取得し、フランクフルト・アム・マインのゲーテ大学でポスドクを務めた。

2010年に設立されたSOLID-CHEM GmbHでは、結晶化、多形性、塩、共結晶の分析・開発法、アモルファスの「スクリーニング」、粒子の同定と特性評価に重点を置いている。SOLID-CHEM社はさらに、架橋固体分析用の幅広い分析法を提供している。

SOLID-CHEM GmbHのマネージング・ディレクターであるカーステン・シャウエルテ博士が、医薬品成分の特性評価におけるDSCの役割について洞察を語ります。 — ドイツ、ボーフムにあるSOLID-CHEM GmbHの社長、カーステン・シャウエルテ博士

本日は、カーステン・シャウエルテ博士が、DSCが医薬品有効成分の特性評価をどのようにサポートしているかについて解説する：

病気の治療のために、製薬業界は、受容体タンパク質にドッキングして望ましい細胞反応を引き起こす能力など、特定の目的に応じた物理化学的性質を備えた新しい医薬品成分（API）の研究に絶えず取り組んでいる。活性のある医薬品が見つかったら、課題はそれを体内に吸収させることである。ここでのキーワードは溶解性である。さらに、有効成分を適切な剤形、例えば錠剤、カプセル剤、溶液剤にしなければならない。医薬品の製剤には通常、賦形剤も含まれ、これらは溶解性や安定性に良い影響を及ぼすなどの機能を果たす。このステップでは、材料の特性評価が重要な役割を果たす。多種多様な固体構造（多形性、水和物、溶媒和物、非晶質）の中から、製品のバイオアベイラビリティと安全性を保証するものを同定しなければならない。

それぞれの固形体の特徴を明らかにするために、様々な補完的分析法が頻繁に使用される。有効成分、賦形剤、製剤の熱的特性はDSCによって検出することができる。これには融点の測定や、DSCの吸熱（吸熱性）シグナルを介した一般的な相変態の測定などが含まれる。

結晶性物質の多形性-薬効に重要なこと

多くの結晶性物質は多形性を形成することができる。多形性とは、同じ化学組成の化合物であり、固体状態では結晶内の分子の配置が異なることを特徴とする。異なる多形性は、融液や溶液からの結晶化過程で異なるパラメーターを設定することで生成することができる。また、固相-固相変態によって形成されることもある。これらは湿度や異なる圧力、特に特定の温度や温度勾配によって促進される。多形性間の分子レベルでの違いは、巨視的なレベルでの違いも引き起こす。そのため多形性は、さまざまな結晶形態で異なる物理的性質を示すことがある。これには特に、溶解度の違い、ひいては生物学的利用能の変化が含まれる。

NETZSCH Kinexus PrimeおよびRosandモデルを含む、ポリマー加工におけるアプリケーションを説明するレオメーター製品ラインナップ。 — 図1.分子の2つの異なる結晶配置の例。

しかし、望ましい効能特性を持つ安定した多形性を見つけるには、非常に時間がかかる。有望な物質が見つかっても、何千種類もの有効成分のうち、試験段階を「生き残り」、上市可能な医薬品になることができるのは1種類だけである。そのため、そのような有望な有効成分は、独占的な市場性を保証するために、製薬会社によって特許も取得される。

医薬品製造におけるトラブルシューティングのための有用なツールとしての分析

綿密な実験室研究により、溶解度、結晶化溶媒の選択、混合溶媒系における最適濃度、結晶化条件など、各多形性に最適な処理パラメーターに関する情報が得られる。しかし、ある医薬品が使用時に望ましい効能を示さない場合、加工や調製のどの時点で問題が発生したかを明らかにする必要がある。製造工程や賦形剤との好ましくない相互作用の結果、有効成分が別の多形性に変化したのかもしれないし、製品中の不純物に問題があるのかもしれない。このような場合、製薬会社はしばしば、ドイツのボーフムにあるSOLID-CHEM GmbHのような専門の受託試験所の助けを借りる。同社の研究所では、X線回折、レーザー回折、振動および核磁気共鳴分光法、顕微鏡検査、熱重量測定による熱分析、NETZSCH DSC 204F1 Phoenix^® による示差走査熱量測定など、幅広い分析法が利用できる。

熱分析はどのように役立つか？

熱分析には一連の方法がある。そのひとつが示差走査熱量測定（DSC）で、材料に相転移や化学反応が起こるかどうかを調べるのに使われる。この目的のために、試料は決められた温度プログラムに供される。すなわち、試料の温度は特定の割合で上昇または下降するか、一定時間放置される。吸着熱（発熱性）または吸収熱（吸熱性）が測定される。これにより、融解、結晶化、多形性変換などの化学的・物理的プロセスに関する結論を導き出すことができる。

パラセタモールを例とした多形性の出現と認識

一般的な鎮痛剤である有効成分パラセタモールには、3つの多形性が知られている：

安定型I（単斜晶系）
準安定型II（斜方晶）および
不安定型III

異なる多形性は、DSC分析によってよく区別できる。

以下の例では、2.4mgのパラセタモールを、アルミニウム容器中で、窒素雰囲気下、-20℃から200℃まで2回加熱した。その間の冷却も10K/分で行った。最初の加熱では、169℃の吸熱（吸熱性）効果が見られた。これはフォームIの融点とよく相関している。続く制御された冷却ステップ（ここでは示していない）では、結晶化は起こらない。これは、^2回目の加熱の開始時にはパラセタモールがまだ非晶質であることを意味する。^2回目の加熱では、まずアモルファス状態の特徴としてガラス転移（吸熱（吸熱性）small ）が起こり、続いて冷結晶化（低温結晶化）または事後結晶化プロセスに関連する発熱（ピーク温度82℃）が起こる。並行して行われたX線回折研究では、ここでIII型が形成されることが示された。この形態IIIは、さらに加熱すると形態IIに変化し（これもXRD調査により確認）、最終的に157℃（外挿オンセット温度）で融解する。133℃（ピーク温度）での発熱（発熱性）は、他の多形性への構造変化によるものである。157℃の外挿初期温度はII型の特徴である。

1回目（青）と2回目（赤）の加熱時のパラセタモールの熱特性を示すDSC曲線で、相転移が強調されている。 — 図：パラセタモールのDSC測定；1回目の加熱（青）と2回目の加熱（赤）のDSC曲線を示す。

シャウエルテ博士の記事を補足するために、さらにいくつかの質問をした：

NETZSCH:シャウエルテ博士、あなたは製薬会社と密接に協力し、医薬品有効成分の開発・加工中に遭遇する問題をサポートしていますね。製薬会社から最も多く寄せられる質問と、（熱）分析法がこれらの問題の解決にどのように役立つのでしょうか？

Carsten Schauerte博士：多形性に関して、最もよく聞かれる質問は次のようなものです：

どのような固体形態が存在するのか？
それぞれの固体形態の特性は？

特に最初の質問については、答えは簡単ではなく、医薬品候補の固体状態をできるだけ正確に記述するためには、その後の架橋分析を伴う広範な実験を計画し、実施しなければなりません。これは常に、どれだけの時間とエネルギー（および財源）を投入するかによって決まる。分析法は、新しい多形性の同定と特性決定に特に有用である。熱分析は、異なる形態の熱挙動（ガラス転移、融解、結晶化、さらに液体のアウトガス）を示すだけでなく、2つ以上の形態間の潜在的な変換特性に関する情報も得ることができます。さらに、DSCは、例えば、新しい形態の生成のための調製ツールとして使用することもできる。

NETZSCH:製薬会社は、市場性のある有効成分を見出すまでに多額の投資を行っています。その主な内容と、（熱）分析法がこれらの問題の解決に貢献する方法について簡単に説明していただけますか？

カーステン・シャウエルテ博士：多形性固体に関する特許出願は、通常、物質特許の満了に伴うフォローアップとして提出されます。他社は、この新しい特許に異議を唱えたり、保護されていない代替形態を販売したりすることができ、場合によっては自社で保護することもできる。熱分析もまた、形態の特徴づけと明確な割り当てに貢献する。さらに、例えば融点を測定することで、他の剤形に対する新しい剤形の決定的な優位性を明らかにし、特許化につなげることができる。

NETZSCH:示差走査熱量測定は、最も頻繁に使用される熱分析法の一つです。DSCの強みはどこにあるとお考えですか？

カーステン・シャウエルテ博士：X線回折法、顕微鏡法、振動分光法も重要で価値がありますが、通常はスナップショットしか得られません。有効成分はある特定の温度で扱われるだけでなく、時間の経過とともに複数の温度で扱われるため、このことは私たちにとって最も重要です：有効成分が高温または低温にさらされる製造・製剤工程や貯蔵・輸送経路があり、選択された固体形態はこれらに耐えなければならない。これを保証するためには、望ましくない相変態を防ぐために、有効成分や多形性の熱挙動をできるだけ正確に知り、記述する必要がある。

NETZSCH:シャウエルテ博士、このような興味深いお話をありがとうございました！