Cum contribuie DSC la caracterizarea ingredientelor farmaceutice active

Dr. Carsten Schauerte este co-fondator și director general al SOLID-CHEM GmbH la Centrul Biomedical din Bochum, Germania. A absolvit cu o diplomă în chimie la Universitatea din Essen, și-a obținut doctoratul în 2004 și a lucrat ca postdoctorand la Universitatea Goethe din Frankfurt pe Main.

La SOLID-CHEM GmbH, înființată în 2010, domeniile de interes includ metode de analiză și dezvoltare pentru cristalizări, polimorfe, săruri și cocristale, precum și "screening-uri" amorfe și identificarea și caracterizarea particulelor. SOLID-CHEM oferă în plus o gamă largă de metode analitice pentru analiza stării solide reticulate.

Pentru tratamentul bolilor, industria farmaceutică depune eforturi continue pentru cercetarea de noi ingrediente farmaceutice (API) cu proprietăți fizico-chimice specifice, determinate în funcție de scop, cum ar fi capacitatea de a se fixa pe proteine receptoare și de a declanșa astfel reacțiile celulare dorite. Odată ce a fost găsit un produs farmaceutic activ, provocarea este de a-l face absorbabil de către organism. Termenul-cheie în acest caz este solubilitatea. În plus, ingredientul activ trebuie apoi să fie adus într-o formă de dozare adecvată, de exemplu, tabletă, capsulă sau soluție. Formularea medicamentului conține, de obicei, și excipienți, care îndeplinesc funcții cum ar fi exercitarea unei influențe pozitive asupra solubilității sau stabilității. Caracterizarea materialelor joacă un rol important în această etapă. Dintre marea varietate de structuri solide (polimorfe, hidrați, solvenți și materiale amorfe), trebuie identificate cele care garantează biodisponibilitatea și siguranța produsului.

Diferite metode analitice complementare sunt frecvent utilizate pentru caracterizarea formei corpului solid respectiv. Proprietățile termice ale ingredientelor active, excipienților și formulărilor pot fi detectate cu ajutorul DSC. Aceasta include determinarea punctului de Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire și a transformărilor generale de fază, de exemplu, prin semnale EndotermiceO tranziție de probă sau o reacție este endotermă dacă este nevoie de căldură pentru conversie.endotermice în DSC.

Polimorfismul substanțelor cristaline - important pentru eficacitatea medicamentului

Multe substanțe cristaline sunt capabile să formeze polimorfe. Polimorfii sunt compuși cu aceeași compoziție chimică, caracterizați printr-o dispunere diferită a moleculelor în cadrul cristalelor în stare solidă. Diferitele forme polimorfe pot fi generate prin stabilirea unor parametri diferiți în timpul procesului de CristalizareCristalizarea este procesul fizic de întărire în timpul formării și creșterii cristalelor. În timpul acestui proces, căldura de cristalizare este eliberată.cristalizare din topitură sau din soluție. De asemenea, ele pot fi formate prin transformări de fază solid-solid. Acestea pot fi favorizate de umiditate sau de presiuni diferite, dar mai ales de anumite temperaturi sau gradienți de temperatură. Diferențele la nivel molecular dintre polimorfe pot determina, de asemenea, diferențe la nivel macroscopic. Polimorfii pot prezenta astfel proprietăți fizice diferite în diferitele lor forme cristaline. Acestea includ, printre altele, solubilitatea diferită și, prin urmare, biodisponibilitatea posibil modificată.

Cu toate acestea, găsirea unui polimorf stabil cu proprietățile de eficacitate dorite consumă foarte mult timp. Chiar și atunci când se găsește o substanță promițătoare, doar una din miile de ingrediente active "supraviețuiește" fazei de testare și reușește să devină un medicament comercializabil. Prin urmare, astfel de ingrediente active promițătoare sunt, de asemenea, brevetate de companiile farmaceutice pentru a garanta comercializarea exclusivă.

Analiza ca instrument util pentru depistarea problemelor în fabricarea medicamentelor

Studiile de laborator aprofundate oferă informații privind parametrii optimi de procesare pentru fiecare formă polimorfă, cum ar fi solubilitatea sa, solventul preferat de CristalizareCristalizarea este procesul fizic de întărire în timpul formării și creșterii cristalelor. În timpul acestui proces, căldura de cristalizare este eliberată.cristalizare, concentrațiile optimizate în sistemele cu solvenți amestecați, condițiile de CristalizareCristalizarea este procesul fizic de întărire în timpul formării și creșterii cristalelor. În timpul acestui proces, căldura de cristalizare este eliberată.cristalizare și multe altele. Dacă un medicament, totuși, nu prezintă eficacitatea dorită în timpul utilizării, este necesar să se clarifice în ce punct al procesării sau pregătirii apar problemele. Poate că ingredientul activ a trecut la o altă formă polimorfă ca urmare a procesului de producție sau a unei interacțiuni nedorite cu excipienții, sau poate că problema este cauzată de o impuritate din produs? În astfel de cazuri, companiile farmaceutice apelează adesea la asistența laboratoarelor contractuale specializate, precum SOLID-CHEM GmbH din Bochum, Germania. În laboratorul lor intern sunt disponibile metode de analiză extinse, cum ar fi difracția cu raze X și cu laser, spectroscopia de VibrațiiUn proces mecanic de oscilație se numește vibrație. Vibrația este un fenomen mecanic prin care au loc oscilații în jurul unui punct de echilibru. În multe cazuri, vibrația este nedorită, irosind energie și creând sunete nedorite. De exemplu, mișcările vibratorii ale motoarelor, ale motoarelor electrice sau ale oricărui dispozitiv mecanic în funcțiune sunt de obicei nedorite. Astfel de vibrații pot fi cauzate de dezechilibrele părților rotative, de frecarea neuniformă sau de angrenarea dinților angrenajului. Proiectarea atentă minimizează de obicei vibrațiile nedorite.vibrații și de rezonanță magnetică nucleară și microscopia, precum și analiza termică cu termogravimetrie și calorimetrie diferențială de baleiaj cu ajutorul unui NETZSCH DSC 204 F1 Phoenix^®.

Cum poate ajuta analiza termică?

Analiza termică cuprinde o serie de metode. Una dintre acestea este calorimetria diferențială cu baleiaj (DSC), utilizată pentru a testa dacă într-un material au loc tranziții de fază sau reacții chimice. În acest scop, proba este supusă unui program de temperatură definit, adică temperatura la nivelul probei este crescută sau scăzută cu o anumită viteză sau lăsată constantă pentru un anumit timp. Se măsoară căldura adsorbită (exotermă) sau absorbită (endotermă). Acest lucru permite să se tragă concluzii cu privire la procesele chimice și fizice, cum ar fi topirea, cristalizarea sau transformările polimorfe.

Apariția și recunoașterea formelor polimorfe cu exemplul Paracetamolului

Sunt cunoscute trei polimorfe pentru ingredientul activ paracetamol, un analgezic obișnuit:

1. Forma stabilă I (monoclinică)
2. Forma II metastabilă (ortorombică) și
3. Forma instabilă III

Diferitele forme polimorfe pot fi bine diferențiate prin intermediul analizei DSC.

În exemplul următor, 2,4 mg de paracetamol au fost încălzite de două ori de la -20°C la 200°C într-o atmosferă de azot în creuzete de aluminiu. Segmentul de răcire intermediar a fost, de asemenea, efectuat la 10 K/min. La prima încălzire, se poate observa un efect endoterm cu o temperatură de debut extrapolată de 169°C. Aceasta se corelează bine cu punctul de Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire al formei I. În timpul etapei ulterioare de răcire controlată (nu este prezentată aici), nu are loc nicio CristalizareCristalizarea este procesul fizic de întărire în timpul formării și creșterii cristalelor. În timpul acestui proces, căldura de cristalizare este eliberată.cristalizare. Aceasta înseamnă că paracetamolul este încă amorf la începutul celei^{de-a doua} etape de încălzire. În timpul^{celei de-a doua} încălziri, are loc mai întâi o tranziție vitroasă (small pas în direcția EndotermiceO tranziție de probă sau o reacție este endotermă dacă este nevoie de căldură pentru conversie.endotermică), caracteristică stării amorfe, urmată de un efect ExotermicO tranziție de probă sau o reacție este exotermă dacă generează căldură. exotermal (cu o temperatură de vârf de 82 °C) legat de un proces de răcire sau Post-cristalizare (cristalizare la rece)Post-cristalizarea materialelor plastice semicristaline are loc în principal la temperaturi ridicate și mobilitate moleculară crescută deasupra tranziției vitroase.post-cristalizare. Studiile XRD paralele au arătat că aici se formează forma III. Această formă III se transformă în forma II la o încălzire suplimentară (confirmată, de asemenea, de investigațiile XRD), care se topește în cele din urmă la 157°C (temperatura de debut extrapolată). Efectul ExotermicO tranziție de probă sau o reacție este exotermă dacă generează căldură. exotermal la 133°C (temperatura de vârf) se datorează transformării structurale în cealaltă formă polimorfă. Temperatura inițială extrapolată de 157°C este caracteristică formei II.

I-am adresat Dr. Schauerte câteva întrebări suplimentare pentru a completa articolul său:

NETZSCH: Dr. Schauerte, colaborați îndeaproape cu companiile farmaceutice, oferind asistență pentru problemele întâmpinate în timpul dezvoltării și procesării ingredientelor farmaceutice active. Care sunt cele mai frecvente întrebări adresate de companiile farmaceutice și cum pot ajuta metodele de analiză (termică) la rezolvarea acestor probleme?

Dr. Carsten Schauerte: În ceea ce privește sistemele polimorfe, cele mai frecvente întrebări sunt

• Ce forme solide există?
• Care sunt proprietățile formelor respective?

În special pentru prima întrebare, răspunsul nu este ușor și trebuie planificate și efectuate experimente ample cu analiza ulterioară a legăturilor încrucișate pentru a descrie cât mai exact posibil peisajul în stare solidă al unui medicament candidat. Acest lucru depinde întotdeauna de cantitatea de timp și energie (și de resursele financiare) care urmează să fie investite. Metodele analitice sunt deosebit de utile aici pentru identificarea și caracterizarea noilor forme polimorfe. Analizele termice arată comportamentul termic al diferitelor forme (tranzițiile vitroase, topirea și cristalizarea și, de asemenea, degazarea lichidelor), dar oferă, de asemenea, informații privind proprietățile potențiale de transformare între două sau mai multe forme. În plus, DSC poate fi utilizată, de exemplu, și ca instrument pregătitor pentru generarea de noi forme.

NETZSCH: Cheltuielile mari de investiții suportate de o companie farmaceutică până la găsirea unui ingredient activ comercializabil înseamnă că și problemele legate de dreptul brevetelor fac parte din domeniul dumneavoastră de activitate. Ați putea explica pe scurt despre ce este vorba în principal și modul în care metodele analitice (termice) contribuie, de asemenea, la rezolvarea acestor probleme?

Dr. Carsten Schauerte: Cererile de brevete pentru o formă solidă polimorfă sunt de obicei depuse ca urmare a expirării unui brevet pentru o substanță și servesc adesea la extinderea protecției prin brevet pentru substanța activă. Alte întreprinderi pot apoi să conteste acest nou brevet sau să comercializeze o formă alternativă, neprotejată, eventual chiar să o protejeze ele însele. Analizele termice contribuie, de asemenea, la caracterizarea și atribuirea clară a formelor. În plus, prin determinarea punctului de Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire, de exemplu, acestea pot clarifica avantajul decisiv al unei forme noi față de alte forme, ceea ce poate conduce la brevetare.

NETZSCH: O ultimă întrebare pentru dumneavoastră, domnule Dr. Schauerte: calorimetria diferențială de scanare este una dintre cele mai frecvent utilizate metode de analiză termică. Unde vedeți punctul forte al DSC în aplicațiile dumneavoastră?

Dr. Carsten Schauerte: Oricât de importante și valoroase ar fi metodele de difracție cu raze X, microscopie și spectroscopie vibrațională, acestea oferă, de obicei, doar un instantaneu, în timp ce metodele de analiză termică prezintă o imagine dinamică pe un interval de temperatură definit. Acest lucru este extrem de important pentru noi, deoarece ingredientele active sunt manipulate nu numai la o temperatură foarte specifică, ci la mai multe temperaturi de-a lungul timpului: Există procese de fabricație și formulare, precum și rute de depozitare și transport în timpul cărora ingredientul activ respectiv este expus la temperaturi mai ridicate sau mai scăzute, iar forma solidă selectată trebuie să reziste la acestea. Pentru a garanta acest lucru, trebuie să cunoaștem și să descriem comportamentul termic al ingredientului activ sau al polimorfului cât mai precis posibil pentru a putea preveni transformările de fază nedorite.

NETZSCH: Dr. Schauerte, vă mulțumesc foarte mult pentru această perspectivă interesantă asupra activității dumneavoastră!