09.05.2022 by Aileen Sammler

DSC가 활성 제약 성분의 특성 분석을 지원하는 방법

제약 업계는 질병 치료를 위해 새로운 의약품 성분(API)에 대한 연구를 위해 끊임없이 노력하고 있습니다. SOLID-CHEM GmbH의 카스텐 샤우어테 박사가 활성 제약 성분을 특성화하는 데 DSC가 어떻게 도움을 줄 수 있는지 보여드립니다.

카스텐 샤우어테 박사는 독일 보훔의 바이오메디컬 센터에 있는 SOLID-CHEM GmbH의 공동 설립자이자 전무이사입니다. 에센 대학교에서 화학과를 졸업하고 2004년에 박사 학위를 받았으며 프랑크푸르트 암 마인의 괴테 대학교에서 포스트닥으로 근무했습니다.

2010년에 설립된 SOLID-CHEM GmbH에서는 결정화, 다형성, 염 및 공결정에 대한 분석 및 개발 방법, 비정질 "스크리닝", 입자 식별 및 특성화 분야를 중점적으로 연구하고 있습니다. SOLID-CHEM은 또한 가교 고체 분석을 위한 광범위한 분석 방법을 제공합니다.

독일 보훔 소재 SOLID-CHEM GmbH의 전무 이사, Carsten Schauerte 박사

오늘은 카스텐 샤우어테 박사가 DSC가 활성 제약 성분의 특성 분석을 지원하는 방법에 대한 인사이트를 공유합니다:

제약 업계는 질병 치료를 위해 수용체 단백질에 결합하여 원하는 세포 반응을 유발하는 능력과 같이 목적에 따라 결정된 특정 물리화학적 특성을 지닌 새로운 의약품 원료(API)를 연구하기 위해 끊임없이 노력합니다. 활성 의약품이 발견되면 이를 체내에서 흡수할 수 있도록 만드는 것이 과제입니다. 여기서 핵심 용어는 용해도입니다. 또한 활성 성분을 정제, 캡슐 또는 용액과 같은 적절한 제형으로 만들어야 합니다. 약물의 제형에는 일반적으로 용해도 또는 안정성에 긍정적인 영향을 미치는 등의 기능을 하는 부형제가 포함되어 있습니다. 이 단계에서는 재료 특성화가 중요한 역할을 합니다. 다양한 고체 구조(다형체, 수화물, 용해물, 무정형 물질) 중에서 제품의 생체 이용률과 안전성을 보장하는 물질을 식별해야 합니다.

각 고체 형태의 특성 분석을 위해 다양한 보완적인 분석 방법이 자주 사용됩니다. 활성 성분, 부형제 및 제형의 열적 특성은 DSC를 통해 감지할 수 있습니다. 여기에는 융점 및 일반적인 상 변환(예: DSC의 흡열 신호를 통한)의 측정이 포함됩니다.

결정성 물질의 다형성 - 약물 효능에 중요한 요소

많은 결정성 물질은 다형체를 형성할 수 있습니다. 다형체는 동일한 화학 성분의 화합물로, 고체 상태의 결정 내에서 분자의 배열이 다른 것이 특징입니다. 결정화 과정에서 용융물이나 용액에서 다른 파라미터를 설정하여 다양한 다형 형태를 생성할 수 있습니다. 또한 고체-고체 상 변환을 통해 형성될 수도 있습니다. 이러한 형태는 습도나 다양한 압력, 특히 특정 온도나 온도 구배에 의해 선호될 수 있습니다. 폴리모프 간의 분자 수준에서의 차이는 거시적 수준에서도 차이를 유발할 수 있습니다. 따라서 폴리모프는 다양한 결정 형태에서 서로 다른 물리적 특성을 나타낼 수 있습니다. 여기에는 용해도가 달라져 생체 이용률이 달라질 수 있다는 점 등이 포함됩니다.

그림 1. 분자의 서로 다른 두 가지 결정 배열에 대한 예시.

그러나 원하는 효능 특성을 가진 안정적인 다형체를 찾는 것은 매우 많은 시간이 소요됩니다. 유망한 물질이 발견되더라도 수천 개의 활성 성분 중 단 하나만이 시험 단계에서 '살아남아' 시장성 있는 의약품으로 출시될 수 있습니다. 따라서 이러한 유망한 활성 성분은 제약회사에서 독점적인 시장성을 보장하기 위해 특허를 획득하기도 합니다.

의약품 제조 문제 해결을 위한 유용한 도구로서의 분석

심층적인 실험실 연구는 용해도, 선호하는 결정화 용매, 혼합 용매 시스템에서의 최적화된 농도, 결정화 조건 등과 같은 각 다형성 형태에 대한 최적의 처리 매개변수에 대한 정보를 제공합니다. 그러나 약물이 사용 시 원하는 효능을 나타내지 않는다면 어느 가공 또는 조제 단계에서 문제가 발생했는지 명확히 파악할 필요가 있습니다. 생산 공정이나 부형제와의 바람직하지 않은 상호 작용으로 인해 활성 성분이 다른 다형성 형태로 변경되었거나 제품 내 불순물로 인해 문제가 발생한 것일까요? 이러한 경우 제약 회사는 종종 독일 보훔의 SOLID-CHEM GmbH와 같은 전문 계약 실험실의 도움을 받습니다. 사내 실험실에서는 X선 및 레이저 회절, 진동 및 핵자기공명 분광법, 현미경 분석과 같은 광범위한 분석 방법과 열 중량 측정 및 차동 주사 열량계를 이용한 열 분석( NETZSCH DSC 204 F1 Phoenix®)을 이용할 수 있습니다.

열 분석은 어떻게 도움이 될까요?

열 분석은 일련의 방법으로 구성됩니다. 그중 하나는 물질에서 상 전이 또는 화학 반응이 일어나는지 여부를 테스트하는 데 사용되는 시차 주사 열량 측정법(DSC)입니다. 이를 위해 시료를 정해진 온도 프로그램, 즉 시료의 온도를 특정 속도로 높이거나 낮추거나 일정 시간 동안 일정하게 유지합니다. 흡착된(발열) 또는 흡수된(흡열) 열이 측정됩니다. 이를 통해 용융, 결정화 또는 다형성 변형과 같은 화학적 및 물리적 과정에 대한 결론을 도출할 수 있습니다.

파라세타몰의 예를 통한 다형성 형태의 발생과 인식

일반적인 진통제인 파라세타몰의 활성 성분에는 세 가지 다형성이 알려져 있습니다:

  1. 안정 형태 I(단사선형)
  2. 불안정한 형태 II(사방정계) 및
  3. 불안정한 형태 III

다양한 다형성 형태는 DSC 분석을 통해 잘 구분할 수 있습니다.

다음 예에서는 2.4mg의 파라세타몰을 알루미늄 도가니의 질소 분위기에서 -20°C에서 200°C로 두 번 가열했습니다. 그 사이의 냉각 구간도 10K/min으로 수행했습니다. 첫 번째 가열에서는 시작 온도가 169°C로 추정되는 흡열 효과를 볼 수 있습니다. 이는 형태 I의 융점과 잘 일치합니다. 후속 제어 냉각 단계(여기에 표시되지 않음) 동안 결정화가 일어나지 않습니다. 이는2차 가열 단계가 시작될 때 파라세타몰이 여전히 비정질 상태임을 의미합니다.2차 가열 중에는 먼저 비정질 상태의 특성으로 유리 전이(small 흡열 방향의 단계)가 발생한 후 저온 또는 결정화 후 과정과 관련된 발열 효과(최고 온도 82°C)가 발생합니다. 병행 XRD 연구에 따르면 여기서 형태 III이 형성되는 것으로 나타났습니다. 이 형태 III은 추가 가열 시 형태 II로 변형되며(XRD 조사에서도 확인됨), 최종적으로 157°C(추정 시작 온도)에서 녹습니다. 133°C(최고 온도)에서의 발열 효과는 다른 다형성 형태로의 구조적 변형으로 인한 것입니다. 157°C의 추정 초기 온도는 형태 II의 특징입니다.

그림: 파라세타몰에 대한 DSC 측정, 1차(파란색) 및 2차 가열(빨간색)의 DSC 곡선 표시, Y축 배율이 두 곡선 모두에 적용됨, 측정 조건은 텍스트 참조.

저희는 그의 글을 보완하기 위해 몇 가지 질문을 더 했습니다:

NETZSCH: 샤우어테 박사님, 제약회사와 긴밀히 협력하여 제약 활성 성분의 개발 및 가공 과정에서 발생하는 문제에 대한 지원을 제공하고 계십니다. 제약 회사에서 가장 자주 묻는 질문은 무엇이며 (열)분석 방법이 이러한 문제를 해결하는 데 어떻게 도움이 될 수 있습니까?

카스텐 샤우어테 박사: 다형성 시스템과 관련하여 가장 자주 묻는 질문은 다음과 같습니다:

  • 어떤 고체 형태가 존재하는가?
  • 각 형태의 특성은 무엇인가?

특히 첫 번째 질문에 대한 답은 쉽지 않으며, 약물 후보의 고체 상태를 가능한 한 정확하게 설명하기 위해 후속 가교 분석을 포함한 광범위한 실험을 계획하고 수행해야 합니다. 이는 항상 얼마나 많은 시간과 에너지(및 재정적 자원)를 투자할 것인지에 따라 달라집니다. 분석 방법은 새로운 다형성 형태를 식별하고 특성화하는 데 특히 유용합니다. 열 분석은 다양한 형태(유리 전이, 용융 및 결정화, 액체의 탈기체화)의 열 거동을 보여줄 뿐만 아니라 두 가지 이상의 형태 사이의 잠재적 변형 특성에 대한 정보도 얻을 수 있습니다. 또한 DSC는 예를 들어 새로운 형태의 생성을 위한 준비 도구로도 사용할 수 있습니다.

NETZSCH: 제약회사가 시장성 있는 유효 성분을 발견할 때까지 많은 투자 비용이 발생하기 때문에 특허법 문제도 업무 범위의 일부입니다. 이러한 문제가 주로 무엇이며 (열)분석 방법이 이러한 문제를 해결하는 데 어떤 방식으로 기여하는지 간략하게 설명해 주시겠습니까?

카스텐 샤우어테 박사: 다형성 고체 형태에 대한 특허 출원은 일반적으로 물질 특허 만료에 따른 후속 조치로 제출되며, 활성 물질의 특허 보호를 연장하는 역할을 하는 경우가 많습니다. 그러면 다른 회사가 이 새로운 특허에 도전하거나 보호되지 않는 대체 물질을 출시할 수 있으며, 심지어 자체적으로 특허를 보호받을 수도 있습니다. 열 분석은 또한 형태를 특성화하고 명확하게 할당하는 데 기여합니다. 예를 들어 녹는점을 측정함으로써 새로운 형태가 다른 형태에 비해 결정적으로 유리한 점을 명확히 밝혀내어 특허로 이어질 수 있습니다.

NETZSCH: 마지막으로 하나만 더 여쭤보겠습니다: 시차 주사 열량 측정은 가장 자주 사용되는 열 분석 방법 중 하나입니다. 응용 분야에서 DSC의 강점은 어디에 있다고 보십니까?

Carsten Schauerte 박사: X-선 회절, 현미경 및 진동 분광법도 중요하고 가치 있는 방법이지만, 일반적으로 스냅샷만 제공하는 반면 열 분석 방법은 정해진 온도 범위에서 동적 그림을 제공합니다. 활성 성분은 한 가지 특정 온도뿐만 아니라 시간이 지남에 따라 여러 온도에서 취급되기 때문에 이 점이 가장 중요합니다: 각 활성 성분이 더 높거나 낮은 온도에 노출되는 제조 및 제형 공정과 보관 및 운송 경로가 있으며, 선택한 고체 형태는 이러한 온도를 견뎌야 합니다. 이를 보장하기 위해서는 바람직하지 않은 상 변형을 방지하기 위해 활성 성분 또는 폴리모프의 열 거동을 가능한 한 정확하게 파악하고 설명해야 합니다.

NETZSCH: 샤우어테 박사님, 연구에 대한 흥미로운 통찰력을 제공해 주셔서 감사합니다!