O papel do DSC nos processos de liofilização

O processo de liofilização consiste em três etapas

A fase de congelamento, a chamada "secagem primária" e, por fim, a "secagem secundária".

• A fase de congelamento durante a qual a substância é congelada a uma taxa de congelamento selected
• A chamada "secagem primária": O gelo será removido da solução concentrada por congelamento por sublimação sob pressão reduzida. Nesse estágio, a temperatura do produto geralmente é de cerca de -35°C a -20°C.
• A "secagem secundária": A temperatura é aumentada ainda mais para secar o produto até o nível de umidade final por meio da dessorção da água contida na matriz. Para obter um bolo estável, é necessária uma concentração de água de, por exemplo, 1% ou menos [1].

Para evitar qualquer perda de atividade da substância medicamentosa, normalmente são adicionados crioprotetores ou lioprotetores, como açúcares (por exemplo, sacarose ou trealose) ou polímeros.

A temperatura de colapso é decisiva

Um parâmetro crítico para a configuração de um processo de liofilização é a temperatura de colapso, geralmente chamada de _Tc. Nessa temperatura, o material derrete ou amolece, de modo que não consegue mais sustentar sua própria estrutura e começa a fluir. Por esse motivo, a substância deve ser mantida abaixo da _Tc na fase de "secagem primária". Entretanto, uma temperatura de processo muito baixa leva a uma progressão lenta inaceitável. Portanto, é importante conhecer o valor da temperatura crítica. Para sistemas cristalinos, a temperatura máxima tolerável corresponde à Temperaturas e entalpias de fusãoA entalpia de fusão de uma substância, também conhecida como calor latente, é uma medida da entrada de energia, normalmente calor, necessária para converter uma substância do estado sólido para o líquido. O ponto de fusão de uma substância é a temperatura na qual ela muda de estado, passando do sólido (cristalino) para o líquido (fusão isotrópica). temperatura de fusão eutética [1 - 3]. Somente abaixo desse ponto o sistema é completamente sólido. Mas a maioria das formulações liofilizadas contém fases amorfas e, nesse caso, a temperatura de colapso está próxima da temperatura de transição vítrea do soluto concentrado por congelamento máximo (Tg_'). Em muitos casos, a _Tc é um pouco mais alta do que a Tg_', enquanto a diferença exata entre as duas temperaturas depende da formulação [2].

A DSC (Calorimetria Exploratória Diferencial) determina a _Tg ' ..

Os instrumentos deDSC são projetados para detectar alterações na capacidade de calor específica dos materiais à medida que ela ocorre ao passar por uma transição vítrea. A Fig. 1 mostra o sinal de DSC durante o aquecimento de uma solução congelada de sacarose a 10%. O congelamento e o aquecimento foram realizados com o instrumento a 5 K/min. A temperatura de transição vítrea avaliada da solução maximamente concentrada (Tg_', dada aqui como ponto médio) resulta em -32°C e se ajusta bem aos valores da literatura [4]. A altura da etapa endotérmica é expressa como _{ΔCapacidade térmica específica (cp)A capacidade térmica é uma quantidade física específica do material, determinada pela quantidade de calor fornecida à amostra, dividida pelo aumento de temperatura resultante. A capacidade térmica específica está relacionada a uma unidade de massa do corpo de prova.cp} e equivale aqui a 0,28 J/(gK).

Conforme mencionado acima, a Tg' está ligeiramente abaixo da temperatura de colapso em muitas formulações e, portanto, representa um limite superior bastante conservador, embora isso não tenha influência sobre a qualidade do produto final. Se a etapa de transição vítrea for sobreposta por efeitos de RelaxamentoQuando uma tensão constante é aplicada a um composto de borracha, a força necessária para manter essa tensão não é constante, mas diminui com o tempo; esse comportamento é conhecido como relaxamento de tensão. O processo responsável pelo relaxamento da tensão pode ser físico ou químico e, em condições normais, ambos ocorrerão ao mesmo tempo. relaxamento ou picos de CristalizaçãoA cristalização é o processo físico de endurecimento durante a formação e o crescimento de cristais. Durante esse processo, o calor da cristalização é liberado.cristalização relacionados a um dos componentes da formulação, o DSC modulado por temperatura (TM-DSC ou mt-DSC) pode ajudar na separação.

... e a temperatura de transição vítrea do produto seco

Muitos produtos liofilizados permanecem em sua forma amorfa após a secagem. Como a água apresenta um efeito amaciante, a temperatura de transição ví trea da fase amorfa está diretamente relacionada ao conteúdo de água residual retido. Assim, o DSC também pode ser usado para determinar o status de secagem do material. Literatura: [1] E. Meister e H. Gieseler, A significant comparison between collapse and Glass Transition TemperatureThe glass transition is one of the most important properties of amorphous and semi-crystalline materials, e.g., inorganic glasses, amorphous metals, polymers, pharmaceuticals and food ingredients, etc., and describes the temperature region where the mechanical properties of the materials change from hard and brittle to more soft, deformable or rubbery.glass transition temperatures, European Pharmaceutical Review, online, September 2008 https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/1479/a-significant-comparison-between-collapse-and-glass-transition-temperatures/ [2] V. Kett, Development of Freeze-dried Formulations Using Thermal Analysis and Microscopy, American Pharmaceutical Review, on-line, setembro de 2010 https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/36885-Development-of-Freeze-dried-Formulations-Using-Thermal-Analysis-and-Microscopy/ [3] H. Schiffter-Weinle, Immer schön trocken bleiben, Deutsche Apothekerzeitung, on-line https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2016/daz-44-2016/immer-schoen-trocken-bleiben [4] F. Franks, Freeze-drying of bioproducts: putting principles into practice, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 1998, 45, p 221-229