13.08.2020 by Dr. Gabriele Kaiser

Liyofilizasyon Proseslerinde DSC'nin Rolü

Birçok API (aktif farmasötik bileşenler) veya formülasyon, özellikle biyofarmasötik bazlı olanlar, termal olarak hassastır ve sulu çözeltilerde kararsızdır. Özellikle ikinci özellik, aşılar gibi enjekte edilebilir bir dozaj formu olarak uygulanacaksa oldukça elverişsizdir. Daha yüksek stabilite ve daha uzun raf ömrü elde etmek için bu tür ilaç bileşenlerinin kurutulması gerekir. Ancak, termolabiliteleri nedeniyle, suyu sadece ısıtarak uzaklaştırmak mümkün değildir. Dondurarak kurutma veya liyofilizasyon, API'leri ve/veya API'ler ile eksipiyanlar arasındaki karışımları ısıl işlem olmaksızın kullanılabilir ve depolanabilir formlara dönüştürmek için nazik bir alternatiftir.

Termal analizin dondurarak kurutma prosesinin parametrelerini belirlemeye nasıl yardımcı olabileceğini öğrenin.

Dondurarak Kurutma İşlemi Üç Adımdan Oluşur

Dondurma aşaması, "birincil kurutma" ve son olarak "ikincil kurutma" olarak adlandırılır.

  • Dondurma aşaması sırasında madde selected donma hızında dondurulur
  • "Birincil kurutma" olarak adlandırılır: Buz, düşük basınç altında süblimasyon yoluyla dondurulmuş konsantre çözeltiden uzaklaştırılacaktır. Bu aşamada ürün sıcaklığı genellikle yaklaşık -35°C ila -20°C arasındadır.
  • "İkincil kurutma": Matriste bulunan suyun desorpsiyonu yoluyla ürünü nihai nem seviyesine kadar kurutmak için sıcaklık daha da artırılır. Stabil bir kek elde etmek için, örneğin %1 veya daha az bir su konsantrasyonu gereklidir [1].

İlaç maddesinin herhangi bir aktivite kaybını önlemek için tipik olarak şekerler (örn. sukroz veya trehaloz) veya polimerler gibi kriyo veya liyo-koruyucular eklenir.

Çökme Sıcaklığı Belirleyicidir

Bir liyofilizasyon prosesinin kurulumu için kritik bir parametre, genellikle Tc olarak adlandırılan çökme sıcaklığıdır. Bu sıcaklıkta madde ya erir ya da yumuşar, böylece artık kendi yapısını destekleyemez ve akmaya başlar. Bu nedenle, madde "birincil kurutma" aşamasında Tc 'nin altında tutulmalıdır. Ancak, çok düşük bir proses sıcaklığı kabul edilemez bir yavaş ilerlemeye yol açar. Bu nedenle, kritik sıcaklığın değerini bilmek önemlidir. Kristal sistemler için, maksimum tolere edilebilir sıcaklık ötektikErime Sıcaklıkları ve EntalpileriGizli ısı olarak da bilinen bir maddenin füzyon entalpisi, bir maddeyi katı halden sıvı hale dönüştürmek için gerekli olan enerji girdisinin, tipik olarak ısının bir ölçüsüdür. Bir maddenin erime noktası, katı (kristal) halden sıvı (izotropik eriyik) hale geçtiği sıcaklıktır. erime sıcaklığına karşılık gelir [1 - 3]. Sadece bu noktanın altında sistem tamamen katıdır. Ancak dondurularak kurutulmuş formülasyonların çoğu amorf fazlar içerir ve bu durumda çökme sıcaklığı, maksimum donma konsantrasyonuna sahip çözünenin camsı geçiş sıcaklığına (Tg´) yakındır. Birçok durumda, Tc, Tg´den biraz daha yüksektir, ancak her iki sıcaklık arasındaki kesin fark formülasyona bağlıdır [2].

DSC (Diferansiyel Taramalı Kalorimetri) Tg´ Değerini Belirler..

DSC cihazları, bir cam geçişinden geçerken malzemelerin özgül ısı kapasitesinde meydana gelen değişiklikleri tespit etmek için tasarlanmıştır. Şekil 1, dondurulmuş %10 sakkaroz çözeltisinin ısıtılması sırasındaki DSC sinyalini göstermektedir. Dondurmanın yanı sıra ısıtma da cihaz ile 5 K/dak hızında gerçekleştirilmiştir. Maksimum konsantrasyondaki çözeltinin değerlendirilen camsı geçiş sıcaklığı (Tg´, burada orta nokta olarak verilmiştir) -32°C ile sonuçlanır ve literatür değerlerine iyi uyum sağlar [4]. Endotermal adımın yüksekliği ΔÖzgül Isı Kapasitesi (cp)Isı kapasitesi, numuneye verilen ısı miktarının ortaya çıkan sıcaklık artışına bölünmesiyle belirlenen, malzemeye özgü fiziksel bir niceliktir. Özgül ısı kapasitesi, numunenin birim kütlesiyle ilişkilidir.cp olarak ifade edilir ve burada 0,28 J/(gK) değerindedir.

Şekil 1: Maksimum konsantrasyondaki çözeltinin camsı geçişi; Isıtma hızı: 5 K/dak, kapalı Al kroze

Yukarıda belirtildiği gibi, Tg' birçok formülasyonda çökme sıcaklığının biraz altındadır ve bu nedenle oldukça muhafazakar bir üst sınırı temsil eder, ancak bunun nihai ürünün kalitesi üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Camsı geçiş adımı gevşeme etkileri veya formülasyon bileşenlerinden biriyle ilgili KristalleşmeKristalleşme, kristallerin oluşumu ve büyümesi sırasında sertleşmenin fiziksel sürecidir. Bu işlem sırasında kristalleşme ısısı açığa çıkar.kristalleşme pikleri ile örtüşüyorsa, sıcaklık modülasyonlu DSC (TM-DSC veya mt-DSC) ayırma için yardımcı olabilir.

... ve Kurutulmuş Ürünün Camsı Geçiş Sıcaklığı

Birçok liyofilize ürün kurutulduktan sonra amorf formda kalır. Su yumuşatıcı bir etki gösterdiğinden, amorf fazın camsı geçiş sıcaklığı doğrudan hapsedilen kalıntı su içeriği ile ilgilidir. Bu nedenle, DSC ayrıca malzemenin kuruma durumunu belirlemek için de kullanılabilir. Literatür: [1] E. Meister ve H. Gieseler, Çökme ve camsı geçiş sıcaklıkları arasında anlamlı bir karşılaştırma, European Pharmaceutical Review, çevrimiçi, Eylül 2008 https://www.europeanpharmaceuticalreview . com/article/1479/a-significant-comparison-between-collapse-and-glass-transition-temperatures/ [2] V. Kett, Development of Freeze-dried Formulations Using Thermal Analysis and Microscopy, American Pharmaceutical Review, çevrimiçi, Eylül 2010 https://www . americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/36885-Development-of-Freeze-dried-Formulations-Using-Thermal-Analysis-and-Microscopy/ [3] H. Schiffter-Weinle , Immer schön trocken bleiben, Deutsche Apothekerzeitung, çevrimiçi https://www . deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2016/daz-44-2016/immer-schoen-trocken-bleiben [4] F. Franks, Freeze-drying of bioproducts: putting principles into practice, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 1998, 45, p 221-229