13.08.2020 by Dr. Gabriele Kaiser
Ролята на DSC в процесите на лиофилизация
Много API (активни фармацевтични съставки) или формули, особено тези, които се основават на биофармацевтични продукти, са термично чувствителни и нестабилни във водни разтвори. Особено последното свойство е много неблагоприятно, ако те трябва да се прилагат като инжекционна лекарствена форма, например ваксини. За да се постигне по-висока стабилност и по-дълъг срок на годност, такива лекарствени съставки трябва да се изсушават. Въпреки това, поради тяхната термоустойчивост, не е възможно да се отстрани водата само чрез нагряване. Сублимационното сушене или лиофилизацията е щадяща алтернатива за трансформиране на API и/или смеси между API и помощни вещества в използваеми и съхраняеми форми без термична обработка.
Научете как термичният анализ може да помогне за определяне на параметрите на процеса на сублимационно сушене.
Процесът на сублимационно сушене се състои от три етапа
Фаза на замразяване, така нареченото "първично сушене" и накрая "вторично сушене".
- Фазата на замразяване, по време на която веществото се замразява при избрана скорост на замразяване
- Така нареченото "първично сушене": Ледът се отстранява от концентрирания чрез замразяване разтвор чрез сублимация при понижено налягане. На този етап температурата на продукта обикновено е около -35°C до -20°C.
- Вторично сушене": Температурата се повишава допълнително, за да се изсуши продуктът до крайното ниво на влажност чрез десорбция на водата, съдържаща се в матрицата. За да се получи стабилен кекс, е необходима концентрация на вода, например 1 % или по-малко [1].
За да се избегне загубата на активност на лекарственото вещество, обикновено се добавят крио- или лиопротектори като захари (напр. захароза или трехалоза) или полимери.
Температурата на срива е решаваща
Критичен параметър за настройката на процеса на лиофилизация е температурата на колапс, често наричана Tc. При тази температура материалът или се разтапя, или омеква, така че вече не може да поддържа собствената си структура и започва да тече. По тази причина веществото трябва да се поддържа под Tc във фазата на "първично сушене". Твърде ниската температура на процеса обаче води до неприемливо бавно протичане. Затова е важно да се знае стойността на критичната температура. За кристалните системи максимално допустимата температура съответства на евтектичната температура на топене [1 - 3]. Само под тази точка системата е напълно твърда. Но повечето лиофилизирани формулировки съдържат аморфни фази и в този случай температурата на колапс е близка до температурата на встъкляване на максимално концентрираното при замразяване разтворено вещество (Tg´). В много случаи Tc е малко по-висока от Tg´, като точната разлика между двете температури зависи от формулацията [2].
DSC (диференциална сканираща калориметрия) Определя Tg´..
Уредите заDSC са предназначени за откриване на промени в специфичния топлинен капацитет на материалите, които се случват при преминаване през стъклен преход. На фиг. 1 е показан DSC сигналът по време на нагряване на замразен 10% разтвор на захароза. Замразяването и нагряването са извършени с инструмента при скорост 5 K/min. Оценената температура на встъкляване на максимално концентрирания разтвор (Tg´, дадена тук като средна точка) води до -32 °C и съответства добре на литературните стойности [4]. Височината на ендотермичната стъпка се изразява като ΔСпецифичен топлинен капацитет (cp)Топлинният капацитет е физична величина, специфична за материала, която се определя от количеството топлина, подадено на образеца, разделено на полученото увеличение на температурата. Специфичният топлинен капацитет се отнася за единица маса на образеца.cp и тук възлиза на 0,28 J/(gK).
Както беше споменато по-горе, Tg' е малко под температурата на разрушаване в много формули и следователно представлява по-скоро консервативна горна граница, въпреки че това не оказва влияние върху качеството на крайния продукт. Ако стъпалото на стъклопрехода се припокрива от релаксационни ефекти или пикове на кристализация, свързани с един от компонентите на формулата, температурно модулираната DSC (TM-DSC или mt-DSC) може да помогне за разделянето.
... и температурата на стъкловиден преход на изсушения продукт
Много лиофилизирани продукти остават в аморфна форма след изсушаване. Тъй като водата оказва омекотяващ ефект, температурата на встъкляване на аморфната фаза е пряко свързана със съдържанието на задържаната остатъчна вода. По този начин DSC може да се използва и за определяне на състоянието на сушене на материала. Литература: [1] E. Meister и H. Gieseler, A significant comparison between collapse and Glass Transition TemperatureThe glass transition is one of the most important properties of amorphous and semi-crystalline materials, e.g., inorganic glasses, amorphous metals, polymers, pharmaceuticals and food ingredients, etc., and describes the temperature region where the mechanical properties of the materials change from hard and brittle to more soft, deformable or rubbery.glass transition temperatures (Значително сравнение между температурите на колапс и температурата на стъклопреход), European Pharmaceutical Review, онлайн, септември 2008 г. https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/1479/a-significant-comparison-between-collapse-and-glass-transition-temperatures/ [2] V. Kett, Development of Freeze-dried Formulations Using Thermal Analysis and Microscopy, American Pharmaceutical Review, online, September 2010 https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/36885-Development-of-Freeze-dried-Formulations-Using-Thermal-Analysis-and-Microscopy/ [3] H. Schiffter-Weinle, Immer schön trocken bleiben, Deutsche Apothekerzeitung, онлайн https://www . deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2016/daz-44-2016/immer-schoen-trocken-bleiben [4] F. Franks, Freeze-drying of bioproducts: putting principles into practice, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 1998, 45, p 221-229