Rolul DSC în procesele de liofilizare

Procesul de liofilizare constă din trei etape

Faza de congelare, așa-numita "uscare primară" și, în final, "uscarea secundară".

• Faza de congelare în timpul căreia substanța este congelată la o rată de congelare selectată
• Așa-numita "uscare primară": Gheața va fi îndepărtată din soluția concentrată prin congelare prin sublimare sub presiune redusă. În această etapă, temperatura produsului este, de obicei, de aproximativ -35°C până la -20°C.
• "Uscarea secundară": Temperatura este crescută în continuare pentru a usca produsul până la nivelul final de umiditate prin desorbția apei conținute în matrice. Pentru a obține o turtă stabilă, este necesară o concentrație de apă de, de exemplu, 1% sau mai mică [1].

Pentru a evita orice pierdere de activitate a substanței medicamentoase, se adaugă de obicei crio- sau lio-protectoare, cum ar fi zaharuri (de exemplu, zaharoză sau trehaloză) sau polimeri.

Temperatura de prăbușire este decisivă

Un parametru critic pentru configurarea unui proces de liofilizare este temperatura de colaps, adesea numită _Tc. La această temperatură, materialul fie se topește, fie se înmoaie, astfel încât nu își mai poate susține propria structură și începe să curgă. Din acest motiv, substanța trebuie menținută sub _Tc în faza de "uscare primară". Cu toate acestea, o temperatură de proces prea scăzută duce la o progresie lentă inacceptabilă. Prin urmare, este important să se cunoască valoarea temperaturii critice. Pentru sistemele cristaline, temperatura maximă tolerabilă corespunde temperaturii eutectice de Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire [1 - 3]. Numai sub acest punct sistemul este complet solid. Dar majoritatea formulărilor liofilizate conțin faze amorfe și, în acest caz, temperatura de colaps este apropiată de temperatura de tranziție vitroasă a solutului concentrat maxim prin congelare (_Tg´). În multe cazuri, _Tc este ușor mai mare decât _Tg´, în timp ce diferența exactă dintre cele două temperaturi depinde de formulă [2].

DSC (Calorimetria diferențială de scanare) determină _Tg´..

InstrumenteleDSC sunt concepute pentru a detecta modificările capacității termice specifice a materialelor care au loc în timpul trecerii printr-o tranziție vitroasă. Fig. 1 prezintă semnalul DSC în timpul încălzirii unei soluții congelate de zaharoză 10%. Înghețarea, precum și încălzirea au fost efectuate cu instrumentul la 5 K/min. Temperatura de tranziție vitroasă evaluată a soluției maxim concentrate (Tg´_, dată aici ca punct mediu) este de -32°C și se potrivește bine cu valorile din literatură [4]. Înălțimea pasului EndotermiceO tranziție de probă sau o reacție este endotermă dacă este nevoie de căldură pentru conversie.endotermic este exprimată ca _{ΔCapacitate termică specifică (cp)Capacitatea termică este o mărime fizică specifică materialului, determinată de cantitatea de căldură furnizată specimenului, împărțită la creșterea de temperatură rezultată. Capacitatea termică specifică este raportată la o unitate de masă a specimenului.cp} și se ridică aici la 0,28 J/(gK).

După cum s-a menționat mai sus, Tg' este puțin sub temperatura de colaps în multe formulări și, prin urmare, reprezintă o limită superioară destul de conservatoare, deși acest lucru nu are nicio influență asupra calității produsului final. În cazul în care etapa de tranziție vitroasă este suprapusă de efecte de RelaxareAtunci când se aplică o deformație constantă unui compus din cauciuc, forța necesară pentru a menține acea deformație nu este constantă, ci scade în timp; acest comportament este cunoscut sub numele de relaxare a tensiunii. Procesul responsabil pentru relaxarea tensiunilor poate fi fizic sau chimic și, în condiții normale, ambele se vor produce în același timp. relaxare sau de vârfuri de CristalizareCristalizarea este procesul fizic de întărire în timpul formării și creșterii cristalelor. În timpul acestui proces, căldura de cristalizare este eliberată.cristalizare legate de una dintre componentele formulării, DSC modulată în funcție de temperatură (TM-DSC sau mt-DSC) poate ajuta la separare.

... și temperatura de tranziție vitroasă a produsului uscat

Multe produse liofilizate rămân în forma lor amorfă după uscare. Deoarece apa are un efect de înmuiere, temperatura de tranziție vitroasă a fazei amorfe este direct legată de conținutul de apă reziduală prinsă. Astfel, DSC poate fi utilizat în plus pentru a determina starea de uscare a materialului. Literatura de specialitate: [1] E. Meister și H. Gieseler, A significant comparison between collapse and Glass Transition TemperatureThe glass transition is one of the most important properties of amorphous and semi-crystalline materials, e.g., inorganic glasses, amorphous metals, polymers, pharmaceuticals and food ingredients, etc., and describes the temperature region where the mechanical properties of the materials change from hard and brittle to more soft, deformable or rubbery.glass transition temperatures, European Pharmaceutical Review, online, septembrie 2008 https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/1479/a-significant-comparison-between-collapse-and-glass-transition-temperatures/ [2] V. Kett, Development of Freeze-dried Formulations Using Thermal Analysis and Microscopy, American Pharmaceutical Review, online, septembrie 2010 https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/36885-Development-of-Freeze-dried-Formulations-Using-Thermal-Analysis-and-Microscopy/ [3] H. Schiffter-Weinle, Immer schön trocken bleiben, Deutsche Apothekerzeitung, online https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2016/daz-44-2016/immer-schoen-trocken-bleiben [4] F. Franks, Freeze-drying of bioproducts: putting principles into practice, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 1998, 45, p 221-229