Il ruolo del DSC nei processi di liofilizzazione

Il processo di liofilizzazione si articola in tre fasi

La fase di congelamento, la cosiddetta "essiccazione primaria" e, infine, la "essiccazione secondaria".

• La fase di congelamento, durante la quale la sostanza viene congelata a una velocità di congelamento select
• La cosiddetta ´essiccazione primaria`: Il ghiaccio viene rimosso dalla soluzione concentrata per sublimazione sotto pressione ridotta. In questa fase, la temperatura del prodotto è solitamente compresa tra -35°C e -20°C.
• L'essiccazione secondaria: La temperatura viene ulteriormente aumentata per essiccare il prodotto al livello di umidità finale attraverso il desorbimento dell'acqua contenuta nella matrice. Per ottenere un panetto stabile, è necessaria una concentrazione di acqua pari o inferiore all'1% [1].

Per evitare la perdita di attività della sostanza farmacologica, vengono tipicamente aggiunti crio- o lio-protettori come zuccheri (ad esempio, saccarosio o trealosio) o polimeri.

La temperatura di collasso è decisiva

Un parametro critico per l'impostazione di un processo di liofilizzazione è la temperatura di collasso, spesso chiamata _Tc. A questa temperatura, il materiale si scioglie o si ammorbidisce in modo tale da non poter più sostenere la propria struttura e inizia a fluire. Per questo motivo, la sostanza deve essere mantenuta al di sotto della _Tc durante la fase di ´essiccazione primaria`. Tuttavia, una temperatura di processo troppo bassa porta a una progressione lenta e inaccettabile. È quindi importante conoscere il valore della temperatura critica. Per i sistemi cristallini, la temperatura massima tollerabile corrisponde allaTemperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). temperatura di fusione eutettica [1 - 3]. Solo al di sotto di questo punto il sistema è completamente solido. Ma la maggior parte delle formulazioni liofilizzate contiene fasi amorfe e, in questo caso, la temperatura di collasso è vicina alla temperatura di transizione vetrosa del soluto massimamente liofilizzato (_Tg´). In molti casi, la _Tc è leggermente superiore alla_Tg´, ma la differenza esatta tra le due temperature dipende dalla formulazione [2].

La DSC (calorimetria a scansione differenziale) determina la_Tg..

Gli strumentiDSC sono progettati per rilevare le variazioni della capacità termica specifica dei materiali durante il superamento di una transizione vetrosa. La Fig. 1 mostra il segnale DSC durante il riscaldamento di una soluzione congelata di saccarosio al 10%. Il congelamento e il riscaldamento sono stati eseguiti con lo strumento a 5 K/min. La temperatura di transizione vetrosa valutata della soluzione massimamente concentrata (_Tg´, qui indicata come punto medio) risulta pari a -32°C e si adatta bene ai valori della letteratura [4]. L'altezza della fase endotermica è espressa come _{ΔCapacità termica specifica (cp)La capacità termica è una grandezza fisica specifica del materiale, determinata dalla quantità di calore fornita al campione, divisa per l'aumento di temperatura risultante. La capacità termica specifica è correlata all'unità di massa del campione.cp} e ammonta qui a 0,28 J/(gK).

Come già detto, la Tg' è leggermente inferiore alla temperatura di collasso in molte formulazioni e rappresenta quindi un limite superiore piuttosto conservativo, anche se ciò non ha alcuna influenza sulla qualità del prodotto finale. Se la fase di transizione vetrosa è sovrapposta a effetti di RilassamentoQuando si applica una deformazione costante a una mescola di gomma, la forza necessaria per mantenere tale deformazione non è costante, ma diminuisce nel tempo; questo comportamento è noto come rilassamento delle sollecitazioni. Il processo responsabile del rilassamento delle tensioni può essere fisico o chimico e, in condizioni normali, si verificano entrambi contemporaneamente. rilassamento o a picchi di CristallizzazioneLa cristallizzazione è il processo fisico di indurimento durante la formazione e la crescita dei cristalli. Durante questo processo viene rilasciato il calore di cristallizzazione.cristallizzazione relativi a uno dei componenti della formulazione, la DSC a modulazione di temperatura (TM-DSC o mt-DSC) può aiutare a separarli.

... e la temperatura di transizione vetrosa del prodotto essiccato

Molti prodotti liofilizzati rimangono in forma amorfa dopo l'essiccazione. Poiché l'acqua ha un effetto ammorbidente, la temperatura di transizione vetrosa della fase amorfa è direttamente correlata al contenuto di acqua residua intrappolata. Pertanto, la DSC può essere utilizzata anche per determinare lo stato di essiccazione del materiale. Letteratura: [1] E. Meister e H. Gieseler, A significant comparison between collapse and glass transition temperatures, European Pharmaceutical Review, online, settembre 2008 https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/1479/a-significant-comparison-between-collapse-and-glass-transition-temperatures/ [2] V. Kett, Development of Freeze-dried Formulations Using Thermal Analysis and Microscopy, American Pharmaceutical Review, online, settembre 2010 https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/36885-Development-of-Freeze-dried-Formulations-Using-Thermal-Analysis-and-Microscopy/ [3] H. Schiffter-Weinle, Immer schön trocken bleiben, Deutsche Apothekerzeitung, online https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2016/daz-44-2016/immer-schoen-trocken-bleiben [4] F. Franks, Freeze-drying of bioproducts: putting principles into practice, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 1998, 45, p 221-229