Il ruolo del DSC nei processi di liofilizzazione

Il processo di liofilizzazione si articola in tre fasi

La fase di congelamento, la cosiddetta "essiccazione primaria" e, infine, la "essiccazione secondaria".

• La fase di congelamento, durante la quale la sostanza viene congelata a una velocità di congelamento select
• La cosiddetta ´essiccazione primaria`: Il ghiaccio viene rimosso dalla soluzione concentrata per sublimazione sotto pressione ridotta. In questa fase, la temperatura del prodotto è solitamente compresa tra -35°C e -20°C.
• L'essiccazione secondaria: La temperatura viene ulteriormente aumentata per essiccare il prodotto al livello di umidità finale attraverso il desorbimento dell'acqua contenuta nella matrice. Per ottenere un panetto stabile, è necessaria una concentrazione di acqua pari o inferiore all'1% [1].

Per evitare la perdita di attività della sostanza farmacologica, vengono tipicamente aggiunti crio- o lio-protettori come zuccheri (ad esempio, saccarosio o trealosio) o polimeri.

La temperatura di collasso è decisiva

Un parametro critico per l'impostazione di un processo di liofilizzazione è la temperatura di collasso, spesso chiamata _Tc. A questa temperatura, il materiale si scioglie o si ammorbidisce in modo tale da non poter più sostenere la propria struttura e inizia a fluire. Per questo motivo, la sostanza deve essere mantenuta al di sotto della _Tc durante la fase di ´essiccazione primaria`. Tuttavia, una temperatura di processo troppo bassa porta a una progressione lenta e inaccettabile. È quindi importante conoscere il valore della temperatura critica. Per i sistemi cristallini, la temperatura massima tollerabile corrisponde alla Temperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). temperatura di fusione eutettica [1 - 3]. Solo al di sotto di questo punto il sistema è completamente solido. Ma la maggior parte delle formulazioni liofilizzate contiene fasi amorfe e, in questo caso, la temperatura di collasso è vicina alla temperatura di transizione vetrosa del soluto massimamente liofilizzato (_Tg´). In molti casi, la _Tc è leggermente superiore alla_Tg´, ma la differenza esatta tra le due temperature dipende dalla formulazione [2].

La DSC (calorimetria a scansione differenziale) determina la_Tg..

Gli strumentiDSC sono progettati per rilevare le variazioni della capacità termica specifica dei materiali durante il superamento di una transizione vetrosa. La Fig. 1 mostra il segnale DSC durante il riscaldamento di una soluzione congelata di saccarosio al 10%. Il congelamento e il riscaldamento sono stati eseguiti con lo strumento a 5 K/min. La temperatura di transizione vetrosa valutata della soluzione massimamente concentrata (_Tg´, qui indicata come punto medio) risulta pari a -32°C e si adatta bene ai valori della letteratura [4]. L'altezza della fase endotermica è espressa come _{ΔCapacità termica specifica (cp)La capacità termica è una grandezza fisica specifica del materiale, determinata dalla quantità di calore fornita al campione, divisa per l'aumento di temperatura risultante. La capacità termica specifica è correlata all'unità di massa del campione.cp} e ammonta qui a 0,28 J/(gK).

Come già detto, la Tg' è leggermente inferiore alla temperatura di collasso in molte formulazioni e rappresenta quindi un limite superiore piuttosto conservativo, anche se ciò non ha alcuna influenza sulla qualità del prodotto finale. Se la fase di transizione vetrosa è sovrapposta a effetti di RilassamentoQuando si applica una deformazione costante a una mescola di gomma, la forza necessaria per mantenere tale deformazione non è costante, ma diminuisce nel tempo; questo comportamento è noto come rilassamento delle sollecitazioni. Il processo responsabile del rilassamento delle tensioni può essere fisico o chimico e, in condizioni normali, si verificano entrambi contemporaneamente. rilassamento o a picchi di CristallizzazioneLa cristallizzazione è il processo fisico di indurimento durante la formazione e la crescita dei cristalli. Durante questo processo viene rilasciato il calore di cristallizzazione.cristallizzazione relativi a uno dei componenti della formulazione, la DSC a modulazione di temperatura (TM-DSC o mt-DSC) può aiutare a separarli.

... e la temperatura di transizione vetrosa del prodotto essiccato

Molti prodotti liofilizzati rimangono in forma amorfa dopo l'essiccazione. Poiché l'acqua ha un effetto ammorbidente, la temperatura di transizione vetrosa della fase amorfa è direttamente correlata al contenuto di acqua residua intrappolata. Pertanto, la DSC può essere utilizzata anche per determinare lo stato di essiccazione del materiale. Letteratura: [1] E. Meister e H. Gieseler, A significant comparison between collapse and Glass Transition TemperatureThe glass transition is one of the most important properties of amorphous and semi-crystalline materials, e.g., inorganic glasses, amorphous metals, polymers, pharmaceuticals and food ingredients, etc., and describes the temperature region where the mechanical properties of the materials change from hard and brittle to more soft, deformable or rubbery.glass transition temperatures, European Pharmaceutical Review, online, settembre 2008 https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/1479/a-significant-comparison-between-collapse-and-glass-transition-temperatures/ [2] V. Kett, Development of Freeze-dried Formulations Using Thermal Analysis and Microscopy, American Pharmaceutical Review, online, settembre 2010 https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/36885-Development-of-Freeze-dried-Formulations-Using-Thermal-Analysis-and-Microscopy/ [3] H. Schiffter-Weinle, Immer schön trocken bleiben, Deutsche Apothekerzeitung, online https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2016/daz-44-2016/immer-schoen-trocken-bleiben [4] F. Franks, Freeze-drying of bioproducts: putting principles into practice, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 1998, 45, p 221-229