13.08.2020 by Dr. Gabriele Kaiser
Роль ДСК в процессах лиофилизации
Многие API (активные фармацевтические ингредиенты) или составы, особенно основанные на биофармацевтических препаратах, термочувствительны и нестабильны в водных растворах. В частности, последнее свойство является крайне неблагоприятным, если они должны вводиться в виде инъекционной лекарственной формы, как, например, вакцины. Для достижения большей стабильности и увеличения срока хранения такие лекарственные ингредиенты необходимо высушивать. Однако из-за их термостабильности удалить воду простым нагреванием не представляется возможным. Сублимационная сушка или лиофилизация - это щадящая альтернатива, позволяющая превратить API и/или смеси API с вспомогательными веществами в пригодные для использования и хранения формы без термической обработки.
Узнайте, как термический анализ может помочь определить параметры процесса сублимационной сушки.
Процесс сублимационной сушки состоит из трех этапов
Фаза замораживания, так называемая "первичная сушка" и, наконец, "вторичная сушка".
- Фаза замораживания, во время которой вещество замораживается при selected скорости замораживания
- Так называемая "первичная сушка": Лед удаляется из сублимированного раствора путем сублимации под пониженным давлением. На этой стадии температура продукта обычно составляет от -35°C до -20°C.
- Вторичная сушка: Температура дополнительно повышается, чтобы высушить продукт до конечного уровня влажности за счет десорбции воды, содержащейся в матрице. Для получения стабильной лепешки требуется концентрация воды, например, 1% или менее [1].
Чтобы избежать потери активности лекарственного вещества, обычно добавляют крио- или лиопротекторы, такие как сахара (например, сахароза или трегалоза) или полимеры.
Температура коллапса имеет решающее значение
Критическим параметром для настройки процесса лиофилизации является температура коллапса, часто называемая Tc. При этой температуре материал либо плавится, либо размягчается настолько, что больше не может поддерживать свою собственную структуру и начинает течь. По этой причине на этапе "первичной сушки" температура вещества должна быть ниже Tc. Однако слишком низкая температура процесса приводит к неприемлемо медленному течению. Поэтому важно знать значение критической температуры. Для кристаллических систем максимально допустимая температура соответствует эвтектической температуре плавления [1 - 3]. Только ниже этой точки система является полностью твердой. Однако большинство сублимированных составов содержат аморфные фазы, и в этом случае температура коллапса близка к температуре стеклования максимально сублимированного растворителя (Tg´). Во многих случаях Tc немного выше Tg´, а точная разница между этими двумя температурами зависит от состава [2].
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) определяет Tg´..
ПриборыДСК предназначены для определения изменения удельной теплоемкости материалов при переходе через стекло. На рис. 1 показан сигнал ДСК при нагревании замороженного 10 %-ного раствора сахарозы. Замораживание и нагрев проводились прибором со скоростью 5 К/мин. Оцененная температура стеклования максимально концентрированного раствора (Tg´, здесь приведена как средняя точка) составляет -32°C и хорошо согласуется с литературными значениями [4]. Высота эндотермической ступени выражается как ΔУдельная теплоемкость (cp)Теплоемкость - это специфическая для каждого материала физическая величина, определяемая количеством тепла, подведенного к образцу, деленным на полученное повышение температуры. Удельная теплоемкость относится к единице массы образца.cp и составляет здесь 0,28 Дж/(гК).
Как уже упоминалось выше, во многих рецептурах Tg' немного ниже температуры коллапса и поэтому представляет собой довольно консервативный верхний предел, хотя это и не влияет на качество конечного продукта. Если ступень стеклования перекрывается релаксационными эффектами или кристаллизационными пиками, связанными с одним из компонентов рецептуры, ДСК с температурной модуляцией (ТМ-ДСК или МТ-ДСК) может помочь в разделении.
... и температура стеклования высушенного продукта
Многие лиофилизированные продукты после высушивания остаются в аморфной форме. Поскольку вода оказывает смягчающее действие, температура стеклования аморфной фазы напрямую связана с содержанием остаточной воды. Таким образом, ДСК может быть использована для определения степени высыхания материала. Литература: [1] E. Meister and H. Gieseler, A significant comparison between collapse and glass transition temperatures, European Pharmaceutical Review, online, September 2008 https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/1479/a-significant-comparison-between-collapse-and-glass-transition-temperatures/ [2] V. Kett, Development of Freeze-dried Formulations Using Thermal Analysis and Microscopy, American Pharmaceutical Review, online, September 2010 https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/36885-Development-of-Freeze-dried-Formulations-Using-Thermal-Analysis-and-Microscopy/ [3] H. Schiffter-Weinle, Immer schön trocken bleiben, Deutsche Apothekerzeitung, online https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2016/daz-44-2016/immer-schoen-trocken-bleiben [4] F. Franks, Freeze-drying of bioproducts: putting principles into practice, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 1998, 45, p 221-229