13.08.2020 by Dr. Gabriele Kaiser
A DSC szerepe a liofilizációs folyamatokban
Számos hatóanyag (gyógyszerhatóanyag) vagy készítmény, különösen a biofarmakonok alapján készültek, hőérzékenyek és instabilak vizes oldatokban. Különösen ez utóbbi tulajdonságuk rendkívül kedvezőtlen, ha injekciós formában, például vakcinaként kívánják beadni őket. A nagyobb stabilitás és a hosszabb eltarthatóság érdekében az ilyen gyógyszer-összetevőket szárítani kell. A hőoldhatóságuk miatt azonban nem lehetséges a víz eltávolítása pusztán hőkezeléssel. A fagyasztva szárítás vagy liofilizálás kíméletes alternatíva a hatóanyagok és/vagy a hatóanyagok és segédanyagok keverékeinek hőkezelés nélküli felhasználható és tárolható formává alakítására.
Ismerje meg, hogyan segíthet a hőelemzés a fagyasztva szárítási folyamat paramétereinek meghatározásában.
A fagyasztva szárítási folyamat három lépésből áll
A fagyasztási fázis, az úgynevezett "elsődleges szárítás" és végül a "másodlagos szárítás".
- A fagyasztási fázis, amelynek során az anyagot egy kiválasztott fagyasztási sebességgel fagyasztják le
- Az úgynevezett "elsődleges szárítás": A jeget a fagyasztással sűrített oldatból csökkentett nyomáson történő szublimációval távolítják el. Ebben a szakaszban a termék hőmérséklete általában -35°C és -20°C között van.
- A ´második szárítás`: A hőmérsékletet tovább növelik, hogy a terméket a mátrixban lévő víz deszorpciója révén a végső nedvességtartalomra szárítsák. Ahhoz, hogy stabil süteményt kapjunk, pl. 1%-os vagy annál kisebb vízkoncentrációra van szükség [1].
A hatóanyag aktivitásvesztésének elkerülése érdekében jellemzően krio- vagy lyo-védőszereket, például cukrokat (pl. szacharózt vagy trehalózt) vagy polimereket adnak hozzá.
Az összeomlás hőmérséklete döntő
A liofilizációs folyamat beállításának kritikus paramétere az összeomlási hőmérséklet, amelyet gyakran Tc-nek neveznek. Ezen a hőmérsékleten az anyag vagy megolvad, vagy megpuhul, így már nem tudja megtartani a saját szerkezetét, és elkezd folyni. Ezért az anyagot az "elsődleges szárítási" fázisban Tc alatt kell tartani. A túl alacsony folyamathőmérséklet azonban elfogadhatatlanul lassú fejlődéshez vezet. Ezért fontos ismerni a kritikus hőmérséklet értékét. Kristályos rendszerek esetében a maximálisan tolerálható hőmérséklet az eutektikus olvadási hőmérsékletnek felel meg [1-3]. Csak ez alatt a pont alatt a rendszer teljesen szilárd. A legtöbb fagyasztva szárított készítmény azonban amorf fázisokat tartalmaz, és ebben az esetben az összeomlási hőmérséklet közel van a maximálisan fagyasztva koncentrált oldott anyag üvegesedési átmeneti hőmérsékletéhez (Tg´). Sok esetben a Tc valamivel magasabb, mint a Tg´, míg a két hőmérséklet közötti pontos különbség a készítménytől függ [2].
A DSC (differenciál pásztázó kalorimetria) meghatározza a Tg´..
A DSC-műszereket úgy tervezték, hogy az anyagok fajlagos hőkapacitásában bekövetkező változásokat az üvegesedési átmenet során észleljék. Az 1. ábra a DSC-jelet mutatja egy fagyasztott 10%-os szacharózoldat melegítése során. A fagyasztást és a fűtést is 5 K/perc sebességgel végeztük a műszerrel. A maximálisan koncentrált oldat becsült üvegesedési hőmérséklete (Tg´, itt középértékként megadva) -32 °C, és jól illeszkedik az irodalmi értékekhez [4]. Az EndotermikusEgy mintaátalakulás vagy reakció endoterm, ha az átalakuláshoz hőre van szükség.endotermikus lépés magasságát ΔFajlagos hőkapacitás (cp)A hőkapacitás egy anyagspecifikus fizikai mennyiség, amelyet a mintadarabba juttatott hőmennyiség és az ebből eredő hőmérséklet-emelkedés hányadosa határoz meg. A fajlagos hőkapacitás a minta egységnyi tömegére vonatkozik.cp-vel fejezzük ki, és itt 0,28 J/(gK).
Amint fentebb említettük, a Tg' sok készítményben valamivel az összeomlási hőmérséklet alatt van, és ezért meglehetősen konzervatív felső határértéket jelent, bár ez nincs hatással a végtermék minőségére. Ha az üvegesedési lépést átfedik RelaxációAmikor egy gumikeverékre állandó feszültséget alkalmazunk, a feszültség fenntartásához szükséges erő nem állandó, hanem idővel csökken; ezt a viselkedést nevezzük feszültségrelaxációnak. A feszültséglazulásért felelős folyamat lehet fizikai vagy kémiai, és normál körülmények között mindkettő egyszerre következik be. relaxációs hatások vagy a készítmény valamelyik komponenséhez kapcsolódó kristályosodási csúcsok, a hőmérséklet-modulált DSC (TM-DSC vagy mt-DSC) segíthet az elkülönítésben.
... és a szárított termék üvegesedési hőmérséklete
Sok liofilizált termék a szárítás után amorf formában marad. Mivel a víz lágyító hatást fejt ki, az amorf fázis üvegesedési hőmérséklete közvetlen kapcsolatban áll a benne lévő maradék víztartalommal. Így a DSC ezen túlmenően az anyag száradási állapotának meghatározására is használható. Irodalom: [1] E. Meister és H. Gieseler, A significant comparison between collapse and Glass Transition TemperatureThe glass transition is one of the most important properties of amorphous and semi-crystalline materials, e.g., inorganic glasses, amorphous metals, polymers, pharmaceuticals and food ingredients, etc., and describes the temperature region where the mechanical properties of the materials change from hard and brittle to more soft, deformable or rubbery.glass transition temperatures, European Pharmaceutical Review, online, September 2008 https://www.europeanpharmaceuticalreview . com/article/1479/a-significant-comparison-between-collapse-and-glass-transition-temperatures/ [2] V. Kett, Development of Freeze-dried Formulations Using Thermal Analysis and Microscopy, American Pharmaceutical Review, online, 2010. szeptember https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/36885-Development-of-Freeze-dried-Formulations-Using-Thermal-Analysis-and-Microscopy/ [3] H. Schiffter-Weinle, Immer schön trocken bleiben, Deutsche Apothekerzeitung, online https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2016/daz-44-2016/immer-schoen-trocken-bleiben [4] F. Franks, Freeze-drying of bioproducts: putting principles into practice, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 1998, 45, 221-229. o