13.08.2020 by Dr. Gabriele Kaiser
凍結乾燥プロセスにおけるDSCの役割
多くのAPI（医薬品有効成分）や製剤、特にバイオ医薬品に基づくものは、熱に弱く、水溶液中で不安定である。特に後者の性質は、ワクチンのように注射剤として投与される場合には非常に不利である。より高い安定性とより長い保存性を得るためには、このような薬剤成分は乾燥させる必要がある。しかし、熱分解性のため、加熱するだけで水分を除去することは不可能である。凍結乾燥または凍結乾燥は、原薬および／または原薬と賦形剤との混合物を熱処理することなく、使用可能で保存可能な形態に変換する穏やかな代替手段です。
熱分析が凍結乾燥プロセスのパラメーターの決定にどのように役立つかをご覧ください。
フリーズドライ・プロセスは3つのステップで構成される。
凍結段階、いわゆる「一次乾燥」、最後に「二次乾燥」。
- 物質が選択された凍結速度で凍結される凍結段階
- いわゆる一次乾燥：氷は、減圧下での昇華によって凍結濃縮溶液から除去される。この段階では、製品温度は通常約-35℃～-20℃である。
- 二次乾燥`：温度をさらに上昇させ、マトリックスに含まれる水分の脱着により、製品を最終水分レベルまで乾燥させる。安定したケーキを得るためには、例えば1％以下の水分濃度が必要である[1]。
薬物の活性損失を避けるために、糖類（例えば、スクロースやトレハロース）やポリマーなどの低温または低温保護剤が一般的に添加される。
崩壊温度が決定的
凍結乾燥プロセスの設定にとって重要なパラメーターは崩壊温度であり、しばしばTcと呼ばれる。この温度で物質は溶けるか柔らかくなり、もはやそれ自身の構造を支えることができなくなり、流動し始める。このため、物質は一次乾燥の段階ではTc以下に保つ必要がある。しかし、プロセス温度が低すぎると、許容できないほど進行が遅くなる。したがって、臨界温度の値を知ることは重要である。結晶系の場合、最大許容温度は共晶融解温度に相当する[1 - 3]。その点以下でのみ、系は完全に固体となる。しかし、ほとんどの凍結乾燥製剤は非晶質相を含み、この場合、崩壊温度は最大凍結濃縮溶質のガラス転移温度（Tg´）に近い。多くの場合、TcはTg´よりわずかに高いが、両温度の正確な差は製剤に依存する[2]。
DSC(示差走査熱量測定)はTg´を決定する。
DSC装置は、ガラス転移を通過する際の材料の比熱容量の変化を検出するように設計されている。図1は、凍結した10%スクロース溶液を加熱した際のDSCシグナルを示している。凍結と加熱は、装置を用いて5K/分で行った。最大濃縮溶液のガラス転移温度（Tg´、 ここでは中点とする）は-32℃と評価され、文献値[4]とよく一致した。 吸熱（吸熱）ステップの高さはΔ比熱容量（cp）熱容量は材料固有の物理量であり、試験片に供給される熱量をその結果生じる温度上昇で割ることによって決定される。比熱容量は、試料の単位質量に関連している。cpで表され、ここでは0.28 J/(gK)である。
上述したように、Tg'は多くの製剤において崩壊温度よりわずかに低いため、最終製品の品質には影響しないものの、かなり保守的な上限値を示している。ガラス転移のステップが緩和効果や製剤成分のひとつに関連する結晶化ピークと重なっている場合、温度変調型DSC（TM-DSCまたはmt-DSC）が分離に役立ちます。
...と乾燥製品のガラス転移温度
多くの凍結乾燥製品は、乾燥後も非晶質のままである。水は軟化効果を示すため、アモルファス相のガラス転移温度は内包された残留水分量に直接関係する。従って、DSCはさらに材料の乾燥状態を決定するために使用することができる。文献[1] E. Meister and H. Gieseler, A significant comparison between collapse and glass transition temperatures, European Pharmaceutical Review, online, September 2008https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/1479/a-significant-comparison-between-collapse-and-glass-transition-temperatures/ [2] V. Kett, Development of Freeze-dried Formulations Using Thermal Analysis and Microscopy, American Pharmaceutical Review, online, September 2010https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/36885-Development-of-Freeze-dried-Formulations-Using-Thermal-Analysis-and-Microscopy/ [3]H. Schiffter-Weinle, Immer schön trocken bleiben, Deutsche Apothekerzeitung, onlinehttps://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2016/daz-44-2016/immer-schoen-trocken-bleiben [4] F. Franks, Freeze-drying of bioproducts: putting principles into practice, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 1998, 45, p 221-229