DSC:s roll i frystorkningsprocesser

Frystorkningsprocessen består av tre steg

Frysfasen, den s.k. "primära torkningen" och slutligen den "sekundära torkningen".

• Frysfasen under vilken ämnet fryses med en vald fryshastighet
• Den så kallade "primära torkningen": Isen avlägsnas från den fryskoncentrerade lösningen genom sublimering under reducerat tryck. I detta skede ligger produkttemperaturen vanligtvis på cirka -35°C till -20°C.
• Den "sekundära torkningen": Temperaturen höjs ytterligare för att torka produkten till den slutliga fuktnivån genom desorption av vattnet i matrisen. För att få en stabil kaka krävs en vattenkoncentration på t.ex. 1% eller mindre [1].

För att undvika aktivitetsförlust hos läkemedelssubstansen tillsätts vanligtvis kryo- eller lyoskyddsmedel som sockerarter (t.ex. sackaros eller trehalos) eller polymerer.

Kollapstemperaturen är avgörande

En kritisk parameter för inställningen av en frystorkningsprocess är kollapstemperaturen, ofta kallad _Tc. Vid denna temperatur antingen smälter eller mjuknar materialet så att det inte längre kan stödja sin egen struktur och börjar flyta. Av denna anledning bör ämnet hållas under _Tc under den "primära torkningsfasen". En för låg processtemperatur leder dock till en oacceptabelt långsam progression. Därför är det viktigt att känna till värdet på den kritiska temperaturen. För kristallina system motsvarar den maximalt tolerabla temperaturen den eutektiska smälttemperaturen [1 - 3]. Endast under denna punkt är systemet helt fast. De flesta frystorkade beredningar innehåller dock amorfa faser och i detta fall ligger kollapstemperaturen nära glasövergångstemperaturen för den maximalt frystorkade koncentrerade lösningen (_Tg´). I många fall är _Tc något högre än _Tg´, medan den exakta skillnaden mellan de båda temperaturerna är beroende av formuleringen [2].

DSC (Differential Scanning Calorimetry) bestämmer _Tg´..

DSC-instrument är utformade för att upptäcka förändringar i materialens specifika värmekapacitet när de passerar en glasövergång. Fig. 1 visar DSC-signalen under uppvärmning av en fryst 10% sackaroslösning. Såväl frysning som uppvärmning utfördes med instrumentet vid 5 K/min. Den utvärderade glasövergångstemperaturen för den maximalt koncentrerade lösningen (Tg´_, här angiven som mittpunkt) uppgår till -32°C och stämmer väl överens med litteraturvärden [4]. Höjden på det endotermiska steget uttrycks som _{ΔSpecifik värmekapacitet (cp)Värmekapacitet är en materialspecifik fysikalisk storhet som bestäms av den värmemängd som tillförs provkroppen, dividerat med den resulterande temperaturökningen. Den specifika värmekapaciteten är relaterad till en massa-enhet av provkroppen.cp} och uppgår här till 0,28 J/(gK).

Som nämnts ovan ligger Tg' något under kollapstemperaturen i många formuleringar och utgör därför en ganska konservativ övre gräns, även om detta inte har någon inverkan på slutproduktens kvalitet. Om glasövergångssteget överlappas av relaxationseffekter eller kristallisationstoppar relaterade till en av formuleringskomponenterna, kan temperaturmodulerad DSC (TM-DSC eller mt-DSC) hjälpa till att separera.

... och den torkade produktens glasomvandlingstemperatur

Många frystorkade produkter förblir i sin amorfa form efter torkning. Eftersom vatten har en mjukgörande effekt är glasövergångstemperaturen i den amorfa fasen direkt relaterad till den kvarvarande vattenhalten. DSC kan därför även användas för att bestämma materialets torkningsstatus. Litteratur: [1] E. Meister och H. Gieseler, A significant comparison between collapse and Glass Transition TemperatureThe glass transition is one of the most important properties of amorphous and semi-crystalline materials, e.g., inorganic glasses, amorphous metals, polymers, pharmaceuticals and food ingredients, etc., and describes the temperature region where the mechanical properties of the materials change from hard and brittle to more soft, deformable or rubbery.glass transition temperatures, European Pharmaceutical Review, online, september 2008 https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/1479/a-significant-comparison-between-collapse-and-glass-transition-temperatures/ [2] V. Kett, Development of Freeze-dried Formulations Using Thermal Analysis and Microscopy, American Pharmaceutical Review, online, september 2010 https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/36885-Development-of-Freeze-dried-Formulations-Using-Thermal-Analysis-and-Microscopy/ [3] H. Schiffter-Weinle , Immer schön trocken bleiben, Deutsche Apothekerzeitung, online https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2016/daz-44-2016/immer-schoen-trocken-bleiben [4] F. Franks, Freeze-drying of bioproducts: putting principles into practice, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 1998, 45, s 221-229