13.08.2020 by Dr. Gabriele Kaiser
Peran DSC dalam Proses Liofilisasi
Banyak API (bahan aktif farmasi) atau formulasi, terutama yang berbasis biofarmasi, yang sensitif terhadap suhu dan tidak stabil dalam larutan air. Khususnya sifat yang terakhir ini sangat tidak menguntungkan jika diberikan sebagai bentuk sediaan injeksi seperti vaksin. Untuk mencapai stabilitas yang lebih tinggi dan masa simpan yang lebih lama, bahan obat tersebut harus dikeringkan. Namun, karena sifat termolabilitasnya, tidak mungkin menghilangkan air hanya dengan pemanasan. Pengeringan beku atau liofilisasi merupakan alternatif yang lembut untuk mengubah API dan/atau campuran antara API dan eksipien menjadi bentuk yang dapat digunakan dan disimpan tanpa perlakuan termal.
Pelajari bagaimana analisis termal dapat membantu menentukan parameter proses pengeringan beku.
Proses Pengeringan Beku Terdiri dari Tiga Langkah
Fase pembekuan, yang disebut 'pengeringan primer' dan, terakhir, 'pengeringan sekunder'.
- Fase pembekuan di mana zat dibekukan pada tingkat pembekuan yang dipilih
- Yang disebut 'pengeringan primer': Es akan dihilangkan dari larutan pekat beku melalui sublimasi di bawah tekanan rendah. Pada tahap ini, suhu produk biasanya sekitar -35°C hingga -20°C.
- 'Pengeringan sekunder': Suhu dinaikkan lebih lanjut untuk mengeringkan produk hingga tingkat kelembapan akhir melalui desorpsi air yang terkandung dalam matriks. Untuk mendapatkan kue yang stabil, diperlukan konsentrasi air misalnya 1% atau kurang [1].
Untuk menghindari hilangnya aktivitas zat obat, biasanya ditambahkan pelindung krio atau lyo seperti gula (misalnya sukrosa atau trehalosa) atau polimer.
Suhu Keruntuhan Sangat Menentukan
Parameter penting untuk pengaturan proses liofilisasi adalah suhu runtuh, yang sering disebut Tc. Pada suhu ini, bahan meleleh atau melunak sehingga tidak dapat lagi menopang strukturnya sendiri dan mulai mengalir. Untuk alasan ini, bahan harus dijaga di bawah Tc dalam fase 'pengeringan primer'. Namun demikian, suhu proses yang terlalu rendah akan menyebabkan perkembangan yang lambat yang tidak dapat diterima. Oleh karena itu, penting untuk mengetahui nilai suhu kritis. Untuk sistem kristal, suhu maksimum yang dapat ditoleransi sesuai dengan Suhu Leleh dan EntalpiEntalpi fusi suatu zat, juga dikenal sebagai panas laten, adalah ukuran masukan energi, biasanya panas, yang diperlukan untuk mengubah suatu zat dari padat menjadi cair. Titik leleh suatu zat adalah suhu saat zat tersebut berubah wujud dari padat (kristal) menjadi cair (lelehan isotropik). suhu leleh eutektik [1 - 3]. Hanya di bawah titik itu sistem benar-benar padat. Tetapi sebagian besar formulasi kering-beku mengandung fase amorf dan dalam hal ini, suhu runtuh mendekati suhu transisi gelas dari zat terlarut pekat yang membeku secara maksimal (Tg´). Dalam banyak kasus, Tc sedikit lebih tinggi daripada Tg´ sementara perbedaan yang tepat antara kedua suhu tersebut bergantung pada formulasi [2].
DSC (Differential Scanning Calorimetry) Menentukan Tg´..
InstrumenDSC dirancang untuk mendeteksi perubahan kapasitas panas spesifik bahan yang terjadi saat melewati transisi gelas. Gbr. 1 menunjukkan sinyal DSC selama pemanasan larutan sukrosa 10% yang dibekukan. Pembekuan dan pemanasan dilakukan dengan instrumen pada 5 K/menit. Suhu transisi gelas yang dievaluasi dari larutan dengan konsentrasi maksimum (Tg´, diberikan di sini sebagai titik tengah) menghasilkan -32°C dan sesuai dengan nilai literatur [4]. Ketinggian langkah endotermal dinyatakan sebagai ΔKapasitas Panas Spesifik (cp)Kapasitas panas adalah kuantitas fisik spesifik material, ditentukan oleh jumlah panas yang disuplai ke spesimen, dibagi dengan kenaikan suhu yang dihasilkan. Kapasitas panas spesifik terkait dengan satuan massa spesimen.cp dan jumlahnya di sini adalah 0,28 J/(gK).
Seperti disebutkan di atas, Tg' sedikit di bawah suhu runtuh dalam banyak formulasi dan oleh karena itu mewakili batas atas yang agak konservatif, meskipun hal ini tidak berpengaruh pada kualitas produk akhir. Jika langkah transisi kaca tumpang tindih dengan efek RelaksasiKetika regangan konstan diterapkan pada senyawa karet, gaya yang diperlukan untuk mempertahankan regangan tersebut tidak konstan tetapi berkurang seiring waktu; perilaku ini dikenal sebagai relaksasi tegangan. Proses yang bertanggung jawab atas relaksasi tegangan dapat bersifat fisik atau kimiawi, dan dalam kondisi normal, keduanya akan terjadi pada waktu yang sama. relaksasi atau puncak KristalisasiKristalisasi adalah proses fisik pengerasan selama pembentukan dan pertumbuhan kristal. Selama proses ini, panas kristalisasi dilepaskan.kristalisasi yang terkait dengan salah satu komponen formulasi, DSC termodulasi suhu (TM-DSC atau mt-DSC) dapat membantu pemisahan.
... dan Suhu Transisi Kaca dari Produk Kering
Banyak produk terliofilisasi yang tetap berada dalam bentuk amorf setelah dikeringkan. Karena air menunjukkan efek pelembut, suhu transisi gelas dari fase amorf secara langsung berkaitan dengan kandungan air sisa yang terperangkap. Dengan demikian, DSC selanjutnya dapat digunakan untuk menentukan status pengeringan bahan. Literatur: [1] E. Meister dan H. Gieseler, Perbandingan yang signifikan antara keruntuhan dan suhu transisi gelas, European Pharmaceutical Review, online, September 2008 https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/1479/a-significant-comparison-between-collapse-and-glass-transition-temperatures/ [2] V. Kett, Pengembangan Formulasi Kering Beku Menggunakan Analisis Termal dan Mikroskopi, American Pharmaceutical Review, online, September 2010 https://www . americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/36885-Development-of-Freeze-dried-Formulations-Using-Thermal-Analysis-and-Microscopy/ [3] H. Schiffter-Weinle, Immer schön trocken bleiben, Deutsche Apothekerzeitung, online https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2016/daz-44-2016/immer-schoen-trocken-bleiben [4] F. Franks, Pengeringan beku bioproduk: menerapkan prinsip-prinsip ke dalam praktik, Jurnal Eropa Farmasi dan Biofarmasi, 1998, 45, hal 221-229