13.08.2020 by Dr. Gabriele Kaiser
동결 건조 공정에서 DSC의 역할
많은 API(활성 제약 성분) 또는 제형, 특히 바이오 의약품을 기반으로 하는 제형은 열에 민감하고 수용액에서 불안정합니다. 특히 후자의 특성은 백신과 같은 주사제 형태로 투여할 경우 매우 불리합니다. 안정성을 높이고 유통기한을 늘리려면 이러한 약물 성분을 건조시켜야 합니다. 하지만 열에 약하기 때문에 가열만으로는 수분을 제거할 수 없습니다. 동결 건조 또는 동결 건조는 열처리 없이 API 및/또는 API와 부형제 간의 혼합물을 사용 가능하고 보관 가능한 형태로 변환하는 부드러운 대안입니다.
열 분석이 동결 건조 공정의 매개변수를 결정하는 데 어떻게 도움이 되는지 알아보세요.
동결 건조 프로세스는 세 단계로 구성됩니다
동결 단계, 소위 '1차 건조'와 마지막으로 '2차 건조'가 있습니다.
- 물질이 선택된 동결 속도로 동결되는 동결 단계
- 소위 '1차 건조'라고 합니다: 감압 하에서 승화를 통해 동결 농축 용액에서 얼음이 제거됩니다. 이 단계에서 제품 온도는 일반적으로 약 -35°C ~ -20°C입니다.
- '2차 건조': 매트릭스에 포함된 수분의 탈착을 통해 제품을 최종 수분 수준까지 건조시키기 위해 온도를 더 높입니다. 안정적인 케이크를 얻으려면 예를 들어 1% 이하의 수분 농도가 필요합니다[1].
약물 물질의 활성 손실을 방지하기 위해 일반적으로 설탕(예: 자당 또는 트레할로스) 또는 폴리머와 같은 냉동 또는 동결 보호제를 첨가합니다.
붕괴 온도가 결정적
동결 건조 공정 설정에 있어 중요한 매개변수는 붕괴 온도(흔히 Tc라고 함)입니다. 이 온도에서 물질은 녹거나 부드러워져서 더 이상 자체 구조를 지탱할 수 없게 되고 흐르기 시작합니다. 이러한 이유로 물질은 '1차 건조' 단계 내에서 Tc 이하로 유지되어야 합니다. 그러나 공정 온도가 너무 낮으면 허용할 수 없는 느린 진행으로 이어집니다. 따라서 임계 온도의 값을 아는 것이 중요합니다. 결정질 시스템의 경우 최대 허용 온도는 공융 용융 온도에 해당합니다[1 - 3]. 그 이하에서만 시스템이 완전히 고체화됩니다. 그러나 대부분의 동결 건조 제형에는 비정질 상이 포함되어 있으며 이 경우 붕괴 온도는 최대 동결 농축 용질(Tg´)의 유리 전이 온도에 가깝습니다. 대부분의 경우, Tc는Tg´보다 약간 높지만 두 온도 간의 정확한 차이는 제형에 따라 다릅니다[2].
DSC (차동 주사 열량 측정) Tg´를 결정합니다 ..
DSC 기기는 유리 전이를 통과하는 동안 발생하는 물질의 비열 용량 변화를 감지하도록 설계되었습니다. 그림 1은 냉동된 10% 자당 용액을 가열하는 동안의 DSC 신호를 보여줍니다. 동결 및 가열은 5 K/min의 속도로 기기를 사용하여 수행되었습니다. 최대 농축 용액의 유리 전이 온도(Tg´, 여기서는 중간점으로 표시)는 -32°C로 평가되었으며 문헌 값과 잘 일치합니다[4]. 흡열 단계의 높이는 Δ비열 용량(cp)열용량은 시료에 공급된 열량을 결과 온도 상승으로 나눈 물질별 물리량으로, 시료에 공급된 열량에 의해 결정됩니다. 비열 용량은 시료의 단위 질량과 관련이 있습니다.cp로 표시되며 여기서는 0.28 J/(gK)로 표시됩니다.
위에서 언급했듯이 Tg'는 많은 제형에서 붕괴 온도보다 약간 낮기 때문에 다소 보수적인 상한을 나타내지만 최종 제품의 품질에는 영향을 미치지 않습니다. 유리 전이 단계가 제형 성분 중 하나와 관련된 이완 효과 또는 결정화 피크에 의해 겹치는 경우, 온도 변조 DSC (TM-DSC 또는 mt-DSC)가 분리에 도움이 될 수 있습니다.
... 그리고 건조된 제품의 유리 전이 온도
많은 동결 건조 제품은 건조 후에도 무정형 형태를 유지합니다. 물은 연화 효과를 나타내므로 비정질상의 유리 전이 온도는 포획된 잔류 수분 함량과 직접적인 관련이 있습니다. 따라서 DSC는 재료의 건조 상태를 파악하는 데에도 사용할 수 있습니다. 문헌: [1] E. Meister와 H. Gieseler, 붕괴와 유리 전이 온도 간의 유의미한 비교, European Pharmaceutical Review, 온라인, 9월 2008 https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/1479/a-significant-comparison-between-collapse-and-glass-transition-temperatures/ [2] V. Kett, 열 분석 및 현미경을 이용한 동결 건조 제형 개발, American Pharmaceutical Review, 온라인, 9월 2010 https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/36885-개발-동결 건조 제형-열 분석 및 현미경을 이용한/ [3] H. Schiffter-Weinle, Immer schön trocken bleiben, Deutsche Apothekerzeitung, 온라인 https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2016/daz-44-2016/immer-schoen-trocken-bleiben [4] F. Franks, 바이오 제품의 동결 건조: 원칙을 실천에 옮기기, 유럽 약학 및 바이오 제약학 저널, 1998, 45, 221-229페이지