Мониторинг полиморфизма парацетамола с помощью ДСК

Парацетамол (ацетаминофен) - самое распространенное лекарство от боли и лихорадки как в США, так и в Европе. Однако он не стоит того, чтобы получить головную боль, если вспомнить о его физико-химических свойствах. Большую помощь в этом оказывает термический анализ, и особенно дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК).

Известно, что парацетамол имеет три полиморфа [2]:

Стабильная форма I (моноклинная)
Метастабильная форма II (орторомбическая) и
Нестабильная форма III

Форма I имеет меньшую теплоемкость, чем форма II. Ниже -120°C модификация формы II становится более стабильной, чем форма I [3]. Кроме того, форма II содержит хорошо выраженные плоскости скольжения в своей кристаллической структуре, что может облегчить прямое сжатие при производстве таблеток [4].

Термическое поведение парацетамола

В следующем примере 2,09 мг парацетамола дважды нагревали от комнатной температуры до 200°C в алюминиевых тиглях в атмосфере азота. Шаг охлаждения между ними также выполнялся со скоростью 10 К/мин. На^первом этапе нагревания наблюдается эндотермический эффект с экстраполированной температурой начала плавления 169°C. Это хорошо коррелирует с температурой плавления формы I (6). Во время последующего контролируемого охлаждения (здесь не показано) кристаллизация не происходит. Это означает, что парацетамол остается аморфным к началу^2-го этапа нагревания. Во время^2-го нагревания сначала появляется экзотермический эффект (с пиковой температурой 82°C), который можно отнести к холодному или посткристаллизационному процессу. Но с увеличением нагрева выясняется, что здесь уже нет той модификации, которая была раньше, поскольку соответствующий эффект плавления смещается к более низким значениям. Экстраполированная температура начала плавления 157°C характерна для формы II [5]. Таким образом, метастабильная форма II образовалась в процессе посткристаллизации.

Рис. 2: Измерение ДСК парацетамола, изображены кривые ДСК 1-го (красные) и 2-го нагревания (синие); масштабирование по оси y справедливо для обеих кривых; условия измерения см. текст

Более подробную информацию о возможностях применения термического анализа в фармацевтической отрасли можно найти здесь. Литература: [1] https://en.wikipedia.org/wiki/Paracetamol [2] Bashpa, K. Bijudas, Anjali M Tom, P.K. Archana, K.P. Murshida, K. Noufala Banu, K.R. Amritha, K. Vimisha, Polymorphism of paracetamol: A comparative study on commercial paracetamol samples, International Journal of Chemical Studies, Vol. 1, Issue 6 (2014), p 25 -29 [3] Sacchetti, Thermodynamic Analysis of DSC Data for Acetaminophen Polymorphs, J. Therm. Anal. and Cal., 63; p 345 - 350 [4] Kachrimanis, D. Braun, U. Griesser, Quantitative analysis of paracetamol polymorphs in powder mixtures by FT-Raman spectroscopy and PLS Regression, J Pharm Biomed Anal. 2007; 43; p 407 -412 [5] Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, edited by R. Hilfiker and M. van Raumer, pp 435/436, Wiley-VCH, 2019