Charakterisierung der unterschiedlichen Modifikationen von Paracetamol mit Hilfe von DSC

Paracetamol (Paracetaminophen) ist sowohl in den Vereinigten Staaten als auch in Europa das am häufigsten verwendete Medikament gegen Schmerzen und Fieber [1]. Es lohnt sich jedoch nicht, Kopfschmerzen zu bekommen, wenn man über seine physikalisch-chemischen Eigenschaften nachdenkt. Die thermische Analyse, insbesondere die Dynamische Differenzkalorimetrie (DSC), ist von großer Hilfe. Es ist bekannt, dass Paracetamol drei Polymorphe hat [2]:

• Stabile Form I (monoklin)
• Metastabile Form II (orthorhombisch) und
• Instabile Form III

Form I hat eine geringere Wärmekapazität als Form II. Unter -120°C wird die Modifikation der Form II stabiler als die Form I [3]. Darüber hinaus enthält die Form II in ihrer Kristallstruktur gut definierte Gleitebenen, was die direkte Kompression für die Tablettenherstellung erleichtern kann [4].

Thermisches Verhalten von Paracetamol

Im folgenden Beispiel wurden 2,09 mg Paracetamol in Aluminiumtiegeln und einer Stickstoffatmosphäre zweimal von Raumtemperatur auf 200°C erhitzt. Da dazwischen liegende Kühlsegment wurde ebenfalls mit 10 K/min durchgeführt. In der ersten Aufheizung ist ein endothermer Effekt mit einer extrapolierten Onset-Temperatur von 169°C sichtbar. Dies korreliert gut mit dem Schmelzpunkt der Form I [6]. Während des anschließenden kontrollierten Abkühlungsschritts (hier nicht dargestellt) findet keine KristallisationAls Kristallisation bezeichnet man den physikalischen Vorgang der Verhärtung bei der Bildung und beim Wachstum von Kristallen. Bei diesem Prozess wird Kristallisationswärme frei.Kristallisation statt. Dies bedeutet, dass das Paracetamol zu Beginn des 2. Erhitzungsschrittes der zweiten Aufheizung noch amorph ist. Beim 2. Aufheizen tritt zunächst ein exothermer Effekt (mit einem Peaktemperatur von 82°C) auf, der mit einem Kalt- oder Nachkristallisationsprozess zusammenhängt. Mit zunehmender Erwärmung stellt sich jedoch heraus, dass nicht mehr die gleiche Modifikation wie zuvor vorliegt, da sich der entsprechende Schmelzeffekt zu niedrigeren Temperaturen hin verschiebt. Die extrapolierte Anfangstemperatur von 157°C ist charakteristisch für die Form II [5]. Die metastabile Form II bildet sich also während der Nachkristallisation.

Weitere Informationen über die Anwendungsmöglichkeiten der Thermischen Analyse im pharmazeutischen Bereich finden Sie hier. Quellen: [1]  https://en.wikipedia.org/wiki/Paracetamol [2]  Bashpa, K. Bijudas, Anjali M Tom, P.K. Archana, K.P. Murshida, K. Noufala Banu, K.R. Amritha, K. Vimisha, Polymorphism of paracetamol: A comparative study on commercial paracetamol samples, International Journal of Chemical Studies, Vol. 1, Issue 6 (2014), p 25 -29 [3]  Sacchetti, Thermodynamic Analysis of DSC Data for Acetaminophen Polymorphs, J. Therm. Anal. and Cal., 63; p 345 – 350 [4]  Kachrimanis, D. Braun, U. Griesser, Quantitative analysis of paracetamol polymorphs in powder mixtures by FT-Raman spectroscopy and PLS Regression, J Pharm Biomed Anal. 2007; 43; p 407 –412 [5]  Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, edited by R. Hilfiker and M. van Raumer, pp 435/436, Wiley-VCH, 2019