استيفاء متطلبات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لاختبار الريولوجيا لطلبات الأدوية الجديدة المختصرة (ANDA) للكريمات الموضعية

مقدمة

في الولايات المتحدة الأمريكية، عندما ترغب الشركة المصنعة في إنشاء نسخة عامة من دواء خارج براءة الاختراع، فإنها تحتاج إلى استيفاء عدة متطلبات صادرة عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (^FDA1). وتشمل هذه المتطلبات خطوات Q1 و Q2 و Q3، حيث يوضح Q1 أن الدواء الجديد يحتوي على نفس مكونات الدواء المرجعي المدرج (RLD). يوضح Q2 أن هذه المكونات في نفس التركيب والكميات ±5% ويوضح Q3 أن لها نفس الخصائص الفيزيائية مثل حجم الجسيمات والريولوجيا والشكل متعدد الأشكال وما إلى ذلك. يجب أن يتطابق توزيع حجم الجسيمات وخصائص الانسيابية تقريبًا مع تلك الخاصة بالعقار المبتكر الأصلي (OID) لأن وقت الامتصاص وخصائص الكريم الموضعي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بحجم جسيمات المنتج وخصائصه الانسيابية، حيث تسمح الجسيمات الأصغر حجمًا والمواد ذات اللزوجة المنخفضة بامتصاص أسرع.

¹ لا ينبغي تفسير مذكرة الطلب هذه على أنها تمثل آراء إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أو سياساتها.

التوصيف الريولوجي

يشمل التوصيف الانسيابي إجهاد الخضوع ومنحنى تدفق اللزوجة وخصائص اللزوجة المرنة (القياسات في وضع التذبذب) لإثبات أن التركيبة الجديدة ستعمل بنفس طريقة أداء OID تقريبًا. سيتم عرض العديد من الأمثلة على مثل هذه التحقيقات في الصفحات التالية. قد تكون الاختبارات الأخرى مفيدة أيضًا ولكنها ليست إلزامية، مثل الثبات الحراري (التجميد-الذوبان والمناخ الساخن-البارد) كما هو موضح في القسم C3، وزمن إعادة البناء بعد القص. يمكن أيضًا إجراء هذه الاختبارات باستخدام مقياس الانسيابية NETZSCH Kinexus وأحيانًا حتى على تحميل عينة واحدة فقط.

سيتم عرض العديد من الأمثلة على هذه الاختبارات في الصفحات التالية. قد تكون الاختبارات الأخرى مفيدة أيضًا ولكنها ليست إلزامية، مثل الثبات الحراري (التجميد-الذوبان، والمناخ الساخن-البارد) كما هو موضح في القسم C3، وزمن إعادة البناء بعد القص. يمكن أيضًا إجراء هذه الاختبارات باستخدام مقياس الانسيابية NETZSCH Kinexus وأحيانًا حتى على تحميل عينة واحدة فقط.

أ1) تحديد إجهاد المردود في الكريمات الموضعية

مقدمة

إجهاد الخضوع لمادة ما هو الإجهاد المطلوب لبدء تدفقها ويرتبط بقوامها أثناء السكون، ومقاومة الترسيب في التخزين، وكذلك الضغط اللازم لضخ المادة أو نشرها. عند تطبيق الإجهاد، تعمل العينة ذات إجهاد الخضوع في البداية كمادة صلبة مرنة. ويبدو أن اللزوجة اللحظية تزداد، فكلما زاد الإجهاد المطبق على العينة، زادت مقاومة العينة للتدفق. عندما يتم الوصول إلى إجهاد الخضوع، تبدأ العينة في التدفق وتنخفض اللزوجة المقاسة بسرعة. وبالتالي تشير ذروة منحنى اللزوجة إلى إجهاد الخضوع للعينة.

الترجمة الفورية

يلخص الجدول 1 شروط النتائج المعروضة في الشكل 1. في الشكل 1، أظهرت العينة A إجهاد خضوع قدره 100 باسكال وبالتالي ستقاوم الضخ أو التدفق أكثر قليلاً من العينة B التي أظهرت إجهاد خضوع قدره 60 باسكال.

الجدول 1: ظروف الاختبار

الكريمات الموضعية عبارة عن مزيج من الزيت والماء للقاعدة. يتم إنشاؤها باستخدام عمليتين مختلفتين ولكن بنفس المكونات. تسمى إحدى الطريقتين مستحلب الزيت في الماء، والأخرى تسمى مستحلب الماء في الزيت. يتم استخدامها لتطبيق الستيرويدات والمرطبات والمضادات الحيوية، مثل الهيدروكورتيزون، ويمكنها علاج بعض الأمراض الجلدية، مثل الأكزيما والصدفية والتهاب الجلد. وعلاوة على ذلك، يمكن أن تساعد في القضاء على التهابات الخميرة واستبدال الهرمونات.

https://burtsrx.com/topical-creams-uses-treatments-dosage

خاتمة إجهاد العائد

يوضح إجهاد الخضوع للعينة كيف سيكون سلوكها أثناء السكون. ونظرًا لأن هذه القياسات عادةً ما تكون لوغاريتمية في المقدار، فمن المهم عدم توقع اتفاق متقارب جدًا في قيم إجهاد الخضوع للعقار الجديد وتركيبات OID.

أ2) التغلب على "الانزلاق" عند توصيف المعلقات المركزة

مقدمة

هناك مشكلة شائعة عند قياس المعلقات المركزة، مثل الكريمات الموضعية، كما هو موضح هنا، وهي أنه بدلاً من القص بالطريقة الصفائحية العادية، تبدأ العينة في الانزلاق. يمكن أن يحدث الانزلاق عند كل من السطحين العلوي والسفلي، كما هو موضح في الشكل 2.

ويرجع الانزلاق إما إلى خضوع المادة لتغير طوري ناجم عن الإجهاد المحلي أو انفصال الطور السائل عن الجزء الأكبر من العينة لتشكيل مستوى انزلاق. وباستخدام أنظمة القياس الخشنة أو المسننة، يمكننا تقليل الانزلاق وغالبًا ما نتخلص منه تمامًا. تسمح المسننات بتطبيق الضغط على مساحة أكبر من العينة وتوفر فراغات لاستيعاب أي سوائل منفصلة.

الترجمة الفورية

يتم قياس خصائص تدفق العينة أولاً باستخدام نظام قياس اللوح المتوازي العادي. يُظهر المنحنى الناتج، انظر الشكل 3، "ركبة مزدوجة" (قطرتان فرديتان في منحنى اللزوجة الأحمر)، مما يدل على انزلاق العينة. ويرجع ذلك إلى أن العينة تخضع لبعض الانفصال تحت القص وتتسبب المرحلة المستمرة في منطقة لزوجة أقل بالقرب من أسطح الصفيحة مما يسمح لها بالانزلاق بدلًا من التدفق بطريقة صفائحية. تسمح إعادة تشغيل العينة باستخدام ألواح مسننة باستيعاب مادة الطور المستمر المنفصلة في الأخاديد دون السماح للعينة بالانزلاق. لم يعد منحنى اللزوجة يحتوي على الركبة المزدوجة ويتم إنتاج شكل أكثر تقليدية لتخفيف القص.

السطح المستوي الثابت الآن هو قمم المسننات لأغراض ضبط الفجوة كما هو موضح في الشكل (ج) أعلاه. إذا كانت الصفيحة العلوية فقط مسننة، فيمكن أن يستمر الانزلاق بسهولة في الصفيحة السفلية بدلاً من ذلك، لذلك يجب استخدام كل من الصفيحة العلوية والسفلية المسننة أو المسننة.

الانزلاق في الاستنتاج

يمكن أن يحدث الانزلاق في المعلقات الجسيمية المركزة والمواد المعرضة للذوبان المستحث بالقص. عند الاشتباه في حدوث انزلاق، يجب استخدام نظام قياس خشن أو مسنن لاختبار العينة. إذا كانت النتائج من كل من الألواح الخشنة والملساء متطابقة، فلن يحدث انزلاق.

ب) قياس خصائص تدفق اللزوجة

مقدمة

يتم تركيب الكريمات الموضعية بشكل عام بحيث تكون لزوجتها عالية عند القص المنخفض ولزوجتها منخفضة عند القص المرتفع. وتمنح اللزوجة الأعلى قليلاً عند القصات المنخفضة الكريم ثباتاً جيداً عند التخزين وتكون ممتعة من الناحية الجمالية، بينما إذا كانت لزوجة المستحضر منخفضة عند السكون، فقد تكون غير مستقرة مع التخزين، مما يؤدي إلى انفصاله. تسمح اللزوجة المنخفضة عند معدلات القص المرتفعة بامتصاص المنتج بسرعة أكبر في الجلد عند فركه بينما المنتج ذو اللزوجة الأعلى هنا قد يعمل ككريم حاجز لأنه سيترك طبقة أكثر سمكًا.

الترجمة الفورية

ترد شروط النتائج الموضحة في الشكل 4 في الجدول 2. تُظهر نتائج الشكل 4 أن العينة A لها لزوجة عالية جدًا عند المعدلات المنخفضة، مما يشير إلى أنها منتج متماسك وجيد القوام. ومع ذلك، تنخفض لزوجتها بشكل كبير عند المعدلات الأعلى لتصبح سائلًا رقيقًا. لذلك من المحتمل أن يتم امتصاص العينة A في الجلد بسهولة أيضًا، مما يجعلها كريمًا مثاليًا لتوصيل الدواء.

الجدول 2: ظروف الاختبار

خاتمة تدفق اللزوجة

لم تكن لزوجة العينة B عند معدلات القص المنخفضة عالية بما يكفي لمنحها خصائص ثبات تخزين جيدة. وبالمثل، قد لا تكون لزوجة القص العالية منخفضة بما يكفي للسماح لها بالامتصاص في الجلد بشكل جيد.

C) تحديد الخواص اللزوجة المرنة

ج1) تحديد قوة الهلامية

مقدمة

في هذا الاختبار، تتعرض كلتا العينتين لإجهاد متزايد جيبيًا. بينما يتم الحفاظ على بنية العينة، يظل المعامل المركب G* - وهو مقياس للصلابة، ثابتًا. ومع ذلك، عندما يتم التغلب على القوى بين الجزيئية للكريمة بواسطة إجهاد التذبذب، تتكسر العينة وينخفض المعامل.

الترجمة الفورية

ترد ظروف الاختبار للنتائج المعروضة في الشكل 5 في الجدول 3. في الشكل 5، أعطت عينة الكريم الموضعي B منطقة لزوجة مرنة خطية أقصر بكثير من العينة A، وبالتالي سوف تتكسر بسهولة أكبر بكثير مع الاهتزازات والحركات الصغيرة. ويُعد طول منطقة اللزوجة المرنة الخطية أيضًا مؤشرًا جيدًا على ثبات الهلام لمقاومة الترسبات.

الجدول 3: ظروف الاختبار

الخاتمة قوة الهلامية

يمكن أن تشير تجربة مسح السعة السريعة نسبيًا إلى قوة الهلام ومعامله. وبالتالي يمكن استخدام ذلك لتحسين جرعات عوامل الهلام والمكونات الأخرى.

ج2) توصيف المواد الهلامية والكريمات باستخدام التذبذب مسح الترددات

مقدمة

يمكن استخدام مسح التردد في منطقة اللزوجة المرنة الخطية للعينة (LVR) لتوصيف خصائص اللزوجة المرنة للمادة الهلامية أو الكريم أو المحلول. عندما يكون للمادة تنافر قوي بين جسيم وجسيم أو تنافر قطرات وقطرات، مثل العينة A، فإنها ستظهر بنية تشبه الهلام، ويكون معامل المرونة (G') هو السائد على معامل اللزوجة (G"). يتميز هذا النوع من الأنظمة المستقرة تنافرًا بتغير طفيف في خواص اللزوجة المرنة مع التردد، كما هو موضح في العينة A.

بالنسبة للمواد التي يتم تثبيتها بإضافة مادة مضافة هلامية، يمكن أن تتسبب كثرة المواد المضافة في خضوع المادة للتآزر، حيث يتم نضح الطور السائل من الجزء الأكبر من الهلام بمرور الوقت. في هذه الحالة، يُفضل أن تكون البنية الأضعف قليلاً.

الترجمة الفورية

يلخص الجدول 4 ظروف الاختبار للنتائج الموضحة في الشكل 6. في المواد اللزجة مثل العينة B، يكون المعامل اللزج (G"، أزرق) هو المهيمن على المعامل المرن (G'، أحمر)، وكلاهما يظهران اعتمادًا على التردد. من الممكن أيضًا الحصول على شبكة عكسية تعطي خواص مرنة في أحد طرفي التردد ولزوجة في الطرف الآخر. إذا كانت المادة مطلوبة لإعطاء ثبات تخزين جيد، فستحتاج عمومًا إلى أن تكون مهيمنة مرنًا عند الترددات المنخفضة.

الجدول 4: ظروف الاختبار

التآكل هو استخلاص أو طرد سائل من مادة هلامية دون أن ينهار هيكل الهلام نتيجة لذلك. ويحدث هذا الطرد أثناء الوقوف لفترات طويلة (الشيخوخة) للمواد الهلامية التي يسود التوتر البيني بين أطوارها (المادة الهلامية والسائل). يقلل تكثيف المراحل الفردية من المساحة البينية (مثال: تجمع مصل اللبن على سطح اللبن).

خاتمة مسح تردد التذبذب الختام

يمكن أن تشير تجربة مسح التردد السريع نسبيًا إلى قوة الهلام ومعامله وخصائص معالجته. وبالتالي يمكن استخدام هذه البيانات لتحديد عوامل الهلام المناسبة وتحسين التركيبات.

ج3) توصيف الاعتماد على درجة الحرارة

مقدمة

يمكن أن تتغير لزوجة الكريمات الموضعية بشكل كبير مع درجة الحرارة. يمكن أن يكون تقييم الثبات طويل الأجل لمنتج صيدلاني ومنتجات العناية الشخصية بالطرق التقليدية مملًا ويستغرق وقتًا طويلاً، ومع ذلك، فإن استخدام مقياس الانسيابية يجعل هذا الأمر أبسط بكثير. عند تصميم الاختبار، يجب أن نأخذ في الحسبان الظروف البيئية التي من المحتمل أن يواجهها المنتج خلال فترة حياته، أي ربما أقل من درجة التجمد إلى درجة حرارة تصل إلى 50 درجة مئوية عند نقله. في ظل هذه الظروف، قد تتدهور المنتجات وتصبح غير مقبولة بصريًا و/أو أقل فعالية.

الترجمة الفورية

يوضح الجدول 5 شروط القياس لنتائج التجربة المعروضة في الشكل 7. من أجل تحديد مدى ثبات درجة حرارة هذه المنتجات، من الضروري مراقبة السلوك الانسيابي للمنتج من خلال عدد من دورات درجة الحرارة. ومن الأفضل تقييم ذلك من خلال مراقبة المعامل المركب (G*) كدالة لدرجة الحرارة. يجب أن يُظهر النظام المستقر حراريًا سلوكًا متشابهًا في الدورات لأن البنية المجهرية يجب ألا تتغير. بالنسبة للعينات غير المستقرة حراريًا، سيؤدي تدوير درجة الحرارة إلى أن يكون للمعامل المعقد اعتمادًا مختلفًا على درجة الحرارة في كل دورة حرارية.

الجدول 5: ظروف الاختبار

الخاتمة الاعتماد على درجة الحرارة

يوضح هذا الاختبار منهجية وبيانات الثبات الحراري لتركيبتي كريم موضعي.

الملخص

يمكن استخدام سلسلة من ثلاثة اختبارات على مقياس الانسياب الدوراني Kinexus لتوصيف جميع متطلبات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الأربعة تلقائيًا لعينة كريم موضعي. علاوةً على ذلك، إذا تم إجراء الاختبارات بدءًا من الأقل تدميرًا وانتهاءً بالأكثر تدميرًا، فيمكن إجراؤها جميعًا بتحميل واحد للعينة دون تدخل المستخدم بين خطوات التحميل والتنظيف. سيكون هذا أولًا اختبارات مسح السعة واختبارات مسح التردد، متبوعة باختبارات إجهاد الخضوع واختبارات منحنى التدفق اللزوجة. باستخدام مقياس الانسيابية Kinexus، يمكنك استخدام التسلسلات التالية:

1) مسح التذبذب_0006 مسح السعة مع LVR بالإضافة إلى مسح تردد الإجهاد مع التقاطع.rseq

2) مجموعة الأدوات_V003 إجهاد العائد (منحدر الإجهاد)

3) مجموعة الأدوات_V001 جدول معدل القص

صُمم اختبار مسح سعة التذبذب في الخطوة 1 - C1) للتوقف تلقائيًا عندما يتجاوز الإجهاد قليلاً معدل التردد المتقاطع للعينة وينخفض المعامل بنسبة >1% لمدة 5 نقاط متتالية. يمنع ذلك من كسر العينة بشكل كبير وهو بالتأكيد أقل إجهادًا للمادة من إعادة تحميل عينة جديدة.

الأفكار النهائية

أخذ العينات وقابلية التكرار

كما هو الحال مع أي اختبار، فإن النتائج التي يتم الحصول عليها تكون جيدة بقدر جودة العينة المستخدمة فقط، ولذلك يجب أن تكون العينات ممثلة للجزء الأكبر من مادة الاختبار. لذلك يفضل أخذ عينة من ثلاثة أماكن أو أكثر في المجموعة لضمان أن العينات تمثل الكل. ومن الطبيعي أيضاً إجراء اختبار قابلية التكرار على عينة واحدة على الأقل من العينات ثلاث مرات (أو أكثر) لتحديد الدقة الإحصائية للتقنية ونتائج الاختبار.

إعداد معلمات مواصفات مراقبة الجودة

في حين أنه من الشائع أن يكون لاختبار مراقبة الجودة في بعض مجالات التحليل الأخرى مواصفات نجاح/فشل بنسبة ±10% أو نحو ذلك، تجدر الإشارة إلى أنه في علم الريولوجيا معظم خواص المواد لها علاقات لوغاريتمية-لوجستية. لذلك، قد يكون من المدهش أن نسمع أنه بدلاً من أن يكون للحليب كامل الدسم لزوجة أعلى بنسبة 20% من الماء (على سبيل المثال) فإنه أقرب إلى 400% من لزوجة الماء. وبالمثل، من الصعب تمييز الاختلافات بين كريمَين يدويًا إذا كانت لزوجة كريم أقل من ضعف لزوجة الآخر. ولذلك ينبغي عدم التشجيع بشدة على وضع مواصفات صارمة بشكل تعسفي لمراقبة الجودة.

يمكن استخدام مقياس الانسيابية NETZSCH Kinexus لتوصيف خصائص الكريمات الموضعية بدقة ودقة وقابلية للتكرار وبأقل قدر من مشاركة المستخدم. وبالتالي، يمكن استخدام هذه التقنية القوية لتحسين التركيبات الحالية وإنشاء منتجات جديدة وفقًا للوائح إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية لطلبات الحصول على ANDA.