Cumprimento dos requisitos de teste de reologia da FDA para solicitações abreviadas de novos medicamentos (ANDA) para cremes tópicos

Introdução

Nos EUA, quando um fabricante deseja criar uma versão genérica de um medicamento sem patente, ele precisa atender a vários requisitos emitidos pela Food and Drug Administration (^FDA1). Essas exigências incluem as etapas Q1, Q2 e Q3, em que a Q1 mostra que o novo medicamento contém os mesmos componentes que o medicamento listado como referência (RLD). A Q2 mostra que esses componentes têm a mesma composição e quantidades ±5% e a Q3 mostra que eles têm as mesmas propriedades físicas, como tamanho de partícula, reologia, forma polimórfica etc. A distribuição do tamanho da partícula e a reologia precisam corresponder aproximadamente às do medicamento inovador original (OID), pois o tempo de absorção e as características de um creme tópico estão intimamente relacionados ao tamanho da partícula e à reologia dos produtos, sendo que smallpartículas maiores e materiais de menor viscosidade permitem uma absorção mais rápida.

¹ Esta nota de aplicação não deve ser interpretada como representação das opiniões ou políticas da FDA dos EUA.

Caracterização reológica

A caracterização reológica inclui a EstirpeA deformação descreve uma deformação de um material, que é carregado mecanicamente por uma força ou estresse externo. Os compostos de borracha apresentam propriedades de deformação se uma carga estática for aplicada.tensão de escoamento, a curva de fluxo de viscosidade e as propriedades viscoelásticas (medições no modo de oscilação) para demonstrar que uma nova formulação terá um desempenho aproximadamente igual ao do OID. Vários exemplos de tais investigações serão apresentados nas páginas seguintes. Outros testes também podem ser úteis, mas não são obrigatórios, como a Estabilidade térmicaUm material é termicamente estável se não se decompõe sob a influência da temperatura. Uma maneira de determinar a estabilidade térmica de uma substância é usar um TGA (analisador termogravimétrico). estabilidade térmica (congelamento-descongelamento, clima quente-frio), conforme mostrado na seção C3, e o tempo de reconstrução após o cisalhamento. Esses testes também podem ser realizados com um reômetro NETZSCH Kinexus e, às vezes, até mesmo com o carregamento de apenas uma amostra.

Vários exemplos de tais investigações serão apresentados nas páginas seguintes. Outros testes também podem ser úteis, mas não são obrigatórios, como a Estabilidade térmicaUm material é termicamente estável se não se decompõe sob a influência da temperatura. Uma maneira de determinar a estabilidade térmica de uma substância é usar um TGA (analisador termogravimétrico). estabilidade térmica (congelamento-descongelamento, clima quente-frio), conforme mostrado na seção C3, e o tempo de reconstrução após o cisalhamento. Esses testes também podem ser realizados com um reômetro NETZSCH Kinexus e, às vezes, até mesmo com o carregamento de apenas uma amostra.

A1) Determinação da tensão de escoamento em cremes tópicos

Introdução

A EstirpeA deformação descreve uma deformação de um material, que é carregado mecanicamente por uma força ou estresse externo. Os compostos de borracha apresentam propriedades de deformação se uma carga estática for aplicada.tensão de escoamento de um material é a EstirpeA deformação descreve uma deformação de um material, que é carregado mecanicamente por uma força ou estresse externo. Os compostos de borracha apresentam propriedades de deformação se uma carga estática for aplicada.tensão necessária para que ele comece a fluir e está relacionada à sua consistência em repouso, à resistência à sedimentação no armazenamento, bem como à pressão necessária para bombear ou espalhar o material. Na aplicação da EstirpeA deformação descreve uma deformação de um material, que é carregado mecanicamente por uma força ou estresse externo. Os compostos de borracha apresentam propriedades de deformação se uma carga estática for aplicada.tensão, uma amostra com EstirpeA deformação descreve uma deformação de um material, que é carregado mecanicamente por uma força ou estresse externo. Os compostos de borracha apresentam propriedades de deformação se uma carga estática for aplicada.tensão de escoamento age inicialmente como um sólido elástico. A viscosidade instantânea parece aumentar, pois quanto mais tensão é aplicada à amostra, mais a amostra resiste ao fluxo. Quando a Tensão de escoamentoA tensão de escoamento é definida como a tensão abaixo da qual não ocorre fluxo; comporta-se literalmente como um sólido fraco em repouso e como um líquido quando escoado.tensão de escoamento é atingida, a amostra começa a fluir e a viscosidade medida cai rapidamente. Portanto, o pico da curva de viscosidade indica a Tensão de escoamentoA tensão de escoamento é definida como a tensão abaixo da qual não ocorre fluxo; comporta-se literalmente como um sólido fraco em repouso e como um líquido quando escoado.tensão de escoamento da amostra.

Interpretação

As condições para os resultados exibidos na Figura 1 estão resumidas na Tabela 1. Na Figura 1, a amostra A apresentou uma Tensão de escoamentoA tensão de escoamento é definida como a tensão abaixo da qual não ocorre fluxo; comporta-se literalmente como um sólido fraco em repouso e como um líquido quando escoado.tensão de escoamento de 100 Pa e, portanto, resistirá ao bombeamento ou ao fluxo um pouco mais do que a amostra B, que apresentou uma Tensão de escoamentoA tensão de escoamento é definida como a tensão abaixo da qual não ocorre fluxo; comporta-se literalmente como um sólido fraco em repouso e como um líquido quando escoado.tensão de escoamento de 60 Pa.

Tabela 1: Condições de teste

Os cremes tópicos são uma mistura de óleo e água como base. Eles são criados usando dois processos diferentes, mas com os mesmos ingredientes. Uma maneira é chamada de emulsão de óleo em água e a outra é chamada de emulsão de água em óleo. Eles são usados para aplicar esteroides, hidratantes e antibióticos, por exemplo, hidrocortisona, e podem curar determinadas condições da pele, como eczema, psoríase e dermatite. Além disso, eles podem ajudar a eliminar infecções por fungos e substituir hormônios.

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Conclusão Tensão de escoamento

A Tensão de escoamentoA tensão de escoamento é definida como a tensão abaixo da qual não ocorre fluxo; comporta-se literalmente como um sólido fraco em repouso e como um líquido quando escoado.tensão de escoamento da amostra mostra como ela se comportará quando estiver em repouso. Como essas medições geralmente são logarítmicas em magnitude, é importante não esperar uma concordância muito próxima nos valores de Tensão de escoamentoA tensão de escoamento é definida como a tensão abaixo da qual não ocorre fluxo; comporta-se literalmente como um sólido fraco em repouso e como um líquido quando escoado.tensão de escoamento do novo medicamento e das formulações de OID.

A2) Superando a "derrapagem" ao caracterizar suspensões concentradas

Introdução

Um problema comum ao medir suspensões concentradas, como cremes tópicos, como mostrado aqui, é que, em vez de cisalhar de forma laminar normal, a amostra começa a escorregar. O deslizamento pode ocorrer tanto na superfície superior quanto na inferior, conforme mostrado na Figura 2.

O deslizamento ocorre porque o material passa por uma mudança de fase induzida por tensão local ou porque a fase líquida se separa do volume da amostra para formar um plano de deslizamento. Ao usar sistemas de medição rugosos ou serrilhados, podemos reduzir e, muitas vezes, eliminar completamente o deslizamento. largeAs serrilhas permitem que a tensão seja aplicada em uma área da amostra e fornecem espaços vazios para acomodar qualquer líquido em separação.

Interpretação

As propriedades de fluxo da amostra são medidas primeiro usando um sistema regular de medição de placas paralelas. A curva resultante, veja a Figura 3, mostra um "joelho duplo" (duas gotas individuais na curva de viscosidade vermelha), indicativo de deslizamento da amostra. Isso ocorre porque a amostra passa por alguma separação sob cisalhamento e a fase contínua está causando uma região de viscosidade mais baixa perto das superfícies da placa, permitindo que ela escorregue em vez de fluir de forma laminar. A repetição da amostra com placas serrilhadas permite que o material separado da fase contínua seja acomodado nas ranhuras sem permitir que a amostra escorregue. A curva de viscosidade não contém mais o joelho duplo e é produzido um perfil de Desbaste por cisalhamentoO tipo mais comum de comportamento não newtoniano é o afinamento por cisalhamento ou fluxo pseudoplástico, em que a viscosidade do fluido diminui com o aumento do cisalhamento.diluição por cisalhamento mais convencional.

A superfície plana estacionária é agora o pico das serrilhas para fins de ajuste da folga, conforme mostrado na figura c) acima. Se apenas a placa superior for serrilhada, o deslizamento poderá continuar facilmente na placa inferior; portanto, devem ser usadas as placas superior e inferior rugosas ou serrilhadas.

Deslizamento de conclusão

O deslizamento pode ocorrer em suspensões de partículas concentradas e em materiais suscetíveis à fusão induzida por cisalhamento. Quando houver suspeita de deslizamento, um sistema de medição rugoso ou serrilhado deve ser usado para testar a amostra. Se os resultados das placas rugosas e lisas forem idênticos, não estará ocorrendo deslizamento.

B) Medição das características de fluxo de viscosidade

Introdução

Em geral, os cremes tópicos são formulados para ter uma alta viscosidade com baixo cisalhamento e uma baixa viscosidade com alto cisalhamento. Uma viscosidade ligeiramente mais alta em baixas taxas de cisalhamento proporciona ao creme uma boa estabilidade de armazenamento e é esteticamente agradável, ao passo que, se a loção tiver uma baixa viscosidade quando em repouso, ela poderá ficar instável com o armazenamento, causando separação. Uma viscosidade baixa em altas taxas de cisalhamento permite que o produto seja absorvido mais rapidamente pela pele quando esfregado, ao passo que um produto com viscosidade mais alta pode atuar como um creme de barreira, pois deixará uma camada mais espessa.

Interpretação

As condições dos resultados mostrados na Figura 4 estão listadas na Tabela 2. Os resultados da Figura 4 mostram que a amostra A tem uma viscosidade muito alta em taxas baixas, indicando que é um produto firme e bem encorpado. Entretanto, sua viscosidade caiu drasticamente em taxas mais altas, tornando-se um líquido fino. Portanto, a amostra A provavelmente também seria absorvida pela pele com facilidade, o que a torna um creme ideal para veículo de entrega de medicamentos.

Tabela 2: Condições de teste

Conclusão Viscosidade Fluxo

A viscosidade da amostra B em baixas taxas de cisalhamento não foi suficientemente alta para lhe conferir boas propriedades de estabilidade de armazenamento. Da mesma forma, sua alta viscosidade de cisalhamento pode não ser baixa o suficiente para permitir que seja bem absorvida pela pele.

C) Determinação das propriedades viscoelásticas

C1) Determinação da força de gelificação

Introdução

Nesse teste, ambas as amostras são submetidas a uma tensão crescente de forma senoidal. Enquanto a estrutura da amostra é mantida, o Módulo complexoO módulo complexo consiste em dois componentes, o módulo de armazenamento e o módulo de perda. O módulo de armazenamento (ou módulo de Young) descreve a rigidez e o módulo de perda descreve o comportamento de amortecimento (ou viscoelástico) da amostra correspondente usando o método de Análise Mecânica Dinâmica (DMA). módulo complexo G*, uma medida da rigidez, permanece constante. Entretanto, quando as forças intermoleculares do creme são superadas pela tensão de oscilação, a amostra se rompe e o módulo cai.

Interpretação

As condições de teste para os resultados exibidos na Figura 5 são apresentadas na Tabela 3. Na Figura 5, a amostra de creme tópico B apresentou umaRegião viscoelástica linear (LVER)No LVER, as tensões aplicadas são insuficientes para causar ruptura estrutural (cedência) da estrutura e, portanto, importantes propriedades microestruturais estão sendo medidas. região viscoelástica linear muito mais curta do que a amostra A e, portanto, se romperá muito mais facilmente com vibrações e movimentos small. O comprimento daRegião viscoelástica linear (LVER)No LVER, as tensões aplicadas são insuficientes para causar ruptura estrutural (cedência) da estrutura e, portanto, importantes propriedades microestruturais estão sendo medidas. região viscoelástica linear também é uma boa indicação da estabilidade do gel para resistir à sedimentação.

Tabela 3: Condições de teste

Conclusão Força de gelificação

Um experimento de varredura de amplitude relativamente rápido pode indicar a força de um gel e seu módulo. Portanto, isso pode ser usado para otimizar a dosagem de agentes de gelificação e outros componentes.

C2) Caracterização de géis e cremes usando oscilação Varreduras de frequência

Introdução

Uma varredura de frequência naRegião viscoelástica linear (LVER)No LVER, as tensões aplicadas são insuficientes para causar ruptura estrutural (cedência) da estrutura e, portanto, importantes propriedades microestruturais estão sendo medidas. região viscoelástica linear (LVR) da amostra pode ser usada para caracterizar as propriedades viscoelásticas de um gel, creme ou solução. Quando um material tem forte repulsão partícula-partícula ou gotícula-gota, como a amostra A, ele apresentará uma estrutura semelhante a um gel, e o Módulo elásticoO módulo complexo (componente elástico), módulo de armazenamento ou G', é a parte "real" das amostras, o módulo complexo geral. Esse componente elástico indica a resposta do tipo sólido, ou em fase, da amostra que está sendo medida. módulo elástico (G') é dominante sobre oMódulo de viscosidadeO módulo complexo (componente viscoso), módulo de perda ou G'', é a parte "imaginária" das amostras do módulo complexo geral. Esse componente viscoso indica a resposta do tipo líquido, ou fora de fase, da amostra que está sendo medida. módulo viscoso (G"). Esse tipo de sistema repulsivamente estável é caracterizado por pouca alteração nas propriedades viscoelásticas com a frequência, conforme mostrado para a amostra A.

No caso de materiais estabilizados pela adição de um aditivo de gel, pode ser que o excesso de aditivo faça com que o material sofra sinérese, em que a fase líquida é exsudada da maior parte do gel ao longo do tempo. Nesse caso, é preferível uma estrutura um pouco mais fraca.

Interpretação

As condições de teste dos resultados mostrados na Figura 6 estão resumidas na Tabela 4. Em um material viscoso, como a amostra B, oMódulo de viscosidadeO módulo complexo (componente viscoso), módulo de perda ou G'', é a parte "imaginária" das amostras do módulo complexo geral. Esse componente viscoso indica a resposta do tipo líquido, ou fora de fase, da amostra que está sendo medida. módulo viscoso (G", azul) é dominante sobre o Módulo elásticoO módulo complexo (componente elástico), módulo de armazenamento ou G', é a parte "real" das amostras, o módulo complexo geral. Esse componente elástico indica a resposta do tipo sólido, ou em fase, da amostra que está sendo medida. módulo elástico (G', vermelho), e ambos apresentam dependência de frequência. Também é possível obter uma rede reversível, que fornece propriedades elásticas em um extremo da frequência e viscosas no outro. Se for necessário que um material ofereça boa estabilidade de armazenamento, ele geralmente precisará ser dominado pela elasticidade em baixas frequências.

Tabela 4: Condições de teste

A sinérese é a extração ou expulsão de um líquido de um gel sem que a estrutura do gel entre em colapso como resultado. Essa remoção ocorre durante a permanência prolongada (envelhecimento) dos géis, entre cujas fases (formadora de gel e fluido) prevalece uma alta tensão interfacial. A densificação das fases individuais reduz a área interfacial (exemplo: o acúmulo de soro de leite na superfície do iogurte).

Conclusão Varredura de frequência de oscilação

Um experimento de varredura de frequência relativamente rápido pode indicar a força de um gel, seu módulo e suas características de processamento. Portanto, esses dados podem ser usados para determinar os agentes de gelificação adequados e otimizar as formulações.

C3) Caracterização da dependência da temperatura

Introdução

A viscosidade dos cremes tópicos pode mudar significativamente com a temperatura. Avaliar a estabilidade de longo prazo de um produto farmacêutico e de cuidados pessoais por meio de métodos tradicionais pode ser tedioso e demorado; no entanto, o uso de um reômetro torna isso muito mais simples. Ao projetar o teste, devemos levar em conta as condições ambientais que o produto provavelmente encontrará durante sua vida útil, ou seja, possivelmente abaixo de zero até 50°C durante o transporte. Sob tais condições, os produtos podem se deteriorar e se tornar visualmente inaceitáveis e/ou menos eficazes.

Interpretação

A Tabela 5 mostra as condições de medição para os resultados do experimento exibidos na Figura 7. Para determinar a estabilidade de temperatura de tais produtos, é necessário monitorar o comportamento reológico do produto por meio de vários ciclos de temperatura. Isso é melhor avaliado pelo monitoramento do Módulo complexoO módulo complexo consiste em dois componentes, o módulo de armazenamento e o módulo de perda. O módulo de armazenamento (ou módulo de Young) descreve a rigidez e o módulo de perda descreve o comportamento de amortecimento (ou viscoelástico) da amostra correspondente usando o método de Análise Mecânica Dinâmica (DMA). módulo complexo (G*) em função da temperatura. Um sistema termicamente estável deve apresentar um comportamento de ciclo semelhante, pois a microestrutura não deve ter se alterado. Para amostras termicamente instáveis, o ciclo de temperatura fará com que o Módulo complexoO módulo complexo consiste em dois componentes, o módulo de armazenamento e o módulo de perda. O módulo de armazenamento (ou módulo de Young) descreve a rigidez e o módulo de perda descreve o comportamento de amortecimento (ou viscoelástico) da amostra correspondente usando o método de Análise Mecânica Dinâmica (DMA). módulo complexo tenha uma dependência de temperatura diferente em cada ciclo térmico.

Tabela 5: Condições de teste

Conclusão Dependência da temperatura

Este teste mostra a metodologia e os dados de Estabilidade térmicaUm material é termicamente estável se não se decompõe sob a influência da temperatura. Uma maneira de determinar a estabilidade térmica de uma substância é usar um TGA (analisador termogravimétrico). estabilidade térmica para duas formulações de creme tópico.

Resumo

Uma série de três testes no reômetro rotacional Kinexus pode ser usada para caracterizar automaticamente todos os quatro requisitos da FDA para uma amostra de creme tópico. Além disso, se os testes forem conduzidos começando com o menos destrutivo e terminando com o mais destrutivo, todos eles poderão ser feitos com um carregamento de uma amostra sem o envolvimento do usuário entre as etapas de carregamento e limpeza. Isso seria feito primeiro com os testes de varredura de amplitude e de varredura de frequência, seguidos pelos testes de Tensão de escoamentoA tensão de escoamento é definida como a tensão abaixo da qual não ocorre fluxo; comporta-se literalmente como um sólido fraco em repouso e como um líquido quando escoado.tensão de escoamento e de curva de fluxo de viscosimetria. Usando um reômetro Kinexus, é possível usar as seguintes sequências:

1) Oscillation_0006 Amplitude sweep with LVR plus strain frequency sweep with cross over.rseq

2) Toolkit_V003 Tensão de rendimento (rampa de tensão)

3) Toolkit_V001 Tabela de taxa de cisalhamento

O teste de oscilação da varredura de amplitude na etapa 1 - C1) foi projetado para parar automaticamente quando a deformação exceder ligeiramente o LVR da amostra e o módulo cair >1% em 5 pontos consecutivos. Isso evita que a amostra se quebre significativamente e é certamente menos extenuante para o material do que recarregar uma nova amostra.

Considerações finais

Amostragem e reprodutibilidade

Como em qualquer teste, os resultados obtidos são tão bons quanto a amostra usada e, portanto, a amostragem deve ser representativa da maior parte do material de teste. Portanto, é preferível fazer a amostragem em três ou mais locais do lote para garantir que as amostras representem o todo. Também é normal realizar um teste de reprodutibilidade em pelo menos uma das amostras três (ou mais) vezes para estabelecer a precisão estatística da técnica e dos resultados do teste.

Configuração dos parâmetros de especificação de controle de qualidade

Embora seja comum que um teste de CQ em alguma outra área de análise tenha uma especificação de aprovação/reprovação de ±10% ou mais, deve-se observar que, com a reologia, a maioria das propriedades do material tem relações logarítmicas. Portanto, pode ser surpreendente ouvir que, em vez de o leite integral ter uma viscosidade 20% maior do que a da água (por exemplo), ele está mais próximo de 400% da viscosidade da água. Da mesma forma, é difícil discernir manualmente as diferenças entre dois cremes se um creme tiver menos de duas vezes a viscosidade do outro. Portanto, deve-se desencorajar fortemente a definição de especificações arbitrariamente rígidas para o controle de qualidade.

O reômetro NETZSCH Kinexus pode ser usado para caracterizar com precisão as propriedades de cremes tópicos com exatidão, reprodutibilidade e envolvimento mínimo do usuário. Essa técnica robusta pode, portanto, ser usada para otimizar as formulações atuais e criar novos produtos de acordo com os regulamentos da FDA para submissões de ANDA.