Spełnienie wymagań FDA dotyczących badań reologicznych dla skróconych wniosków o dopuszczenie do obrotu nowych leków (ANDA) dla kremów do stosowania miejscowego

Wprowadzenie

W USA, gdy producent chce stworzyć generyczną wersję leku nieopatentowanego, musi spełnić kilka wymogów wydanych przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (^FDA1). Obejmują one etapy Q1, Q2 i Q3, gdzie Q1 pokazuje, że nowy lek zawiera te same składniki, co lek referencyjny (RLD). Q2 wykazuje, że składniki te mają taki sam skład i ilości ±5%, a Q3 wykazuje, że mają takie same właściwości fizyczne, takie jak wielkość cząstek, reologia, postać polimorficzna itp. Rozkład wielkości cząstek i reologia muszą być w przybliżeniu zgodne z oryginalnym lekiem innowacyjnym (OID), ponieważ czas wchłaniania i właściwości kremu do stosowania miejscowego są ściśle związane z wielkością cząstek i reologią produktu, gdzie smaller cząstki i materiały o niższej lepkości umożliwiają szybsze wchłanianie.

¹ Niniejsza nota aplikacyjna nie powinna być interpretowana jako reprezentująca poglądy lub politykę US FDA.

Charakterystyka reologiczna

Charakterystyka reologiczna obejmuje granicę plastyczności, krzywą płynięcia lepkości i właściwości lepkosprężyste (pomiary w trybie oscylacji), aby wykazać, że nowy preparat będzie działał w przybliżeniu tak samo jak OID. Kilka przykładów takich badań zostanie przedstawionych na kolejnych stronach. Inne testy mogą być również pomocne, ale nie są obowiązkowe, takie jak Stabilność termicznaMateriał jest stabilny termicznie, jeśli nie ulega rozkładowi pod wpływem temperatury. Jednym ze sposobów określenia stabilności termicznej substancji jest użycie analizatora termograwimetrycznego (TGA). stabilność termiczna (zamrażanie-rozmrażanie, gorący-zimny klimat), jak pokazano w sekcji C3, oraz czas odbudowy po ścinaniu. Testy te można również przeprowadzić za pomocą reometru NETZSCH Kinexus, a czasami nawet tylko na jednym obciążeniu próbki.

Kilka przykładów takich badań zostanie przedstawionych na kolejnych stronach. Inne testy mogą być również pomocne, ale nie są obowiązkowe, takie jak Stabilność termicznaMateriał jest stabilny termicznie, jeśli nie ulega rozkładowi pod wpływem temperatury. Jednym ze sposobów określenia stabilności termicznej substancji jest użycie analizatora termograwimetrycznego (TGA). stabilność termiczna (zamrażanie-rozmrażanie, gorący-zimny klimat), jak pokazano w sekcji C3, oraz czas odbudowy po ścinaniu. Testy te można również przeprowadzić za pomocą reometru NETZSCH Kinexus, a czasami nawet tylko na jednym obciążeniu próbki.

A1) Określanie granicy plastyczności w kremach do stosowania miejscowego

Wprowadzenie

Granica plastyczności materiału to naprężenie wymagane do rozpoczęcia jego płynięcia i odnosi się do jego konsystencji w stanie spoczynku, odporności na sedymentację podczas przechowywania, a także ciśnienia potrzebnego do pompowania lub rozprowadzania materiału. Po przyłożeniu naprężenia próbka o granicy plastyczności początkowo zachowuje się jak elastyczne ciało stałe. Chwilowa lepkość wydaje się wzrastać, ponieważ im większe naprężenie jest przykładane do próbki, tym bardziej próbka opiera się płynięciu. Po osiągnięciu granicy plastyczności próbka zaczyna płynąć, a zmierzona lepkość gwałtownie spada. Szczyt krzywej lepkości wskazuje zatem granicę plastyczności próbki.

Interpretacja

Warunki dla wyników przedstawionych na rysunku 1 podsumowano w tabeli 1. Rysunek 1, próbka A, wykazała granicę plastyczności 100 Pa, a zatem będzie odporna na pompowanie lub przepływ nieco bardziej niż próbka B, która wykazała granicę plastyczności 60 Pa.

Tabela 1: Warunki testowe

Kremy do stosowania miejscowego są mieszaniną oleju i wody jako bazy. Są one tworzone przy użyciu dwóch różnych procesów, ale z tych samych składników. Jeden sposób nazywany jest emulsją typu olej w wodzie, a drugi emulsją typu woda w oleju. Są one stosowane do stosowania sterydów, środków nawilżających i antybiotyków, np. hydrokortyzonu, i mogą leczyć niektóre choroby skóry, takie jak egzema, łuszczyca i zapalenie skóry. Ponadto mogą pomóc w eliminacji infekcji drożdżakowych i zastąpić hormony.

https://burtsrx.com/topical-creams-uses-treatments-dosage

Wnioski Naprężenie plastyczne

Granica plastyczności próbki pokazuje, jak będzie się ona zachowywać w stanie spoczynku. Ponieważ pomiary te są zwykle logarytmiczne, ważne jest, aby nie oczekiwać zbyt bliskiej zgodności w wartościach granicy plastyczności nowego leku i preparatów OID.

A2) Przezwyciężenie "poślizgu" podczas charakteryzowania skoncentrowanych zawiesin

Wprowadzenie

Częstym problemem podczas pomiaru stężonych zawiesin, takich jak kremy do stosowania miejscowego, jak pokazano tutaj, jest to, że zamiast ścinania w normalny laminarny sposób, próbka zaczyna się ślizgać. Poślizg może wystąpić zarówno na górnej, jak i dolnej powierzchni, jak pokazano na rysunku 2.

Poślizg jest spowodowany albo lokalną przemianą fazową materiału wywołaną naprężeniem, albo oddzieleniem się fazy ciekłej od większej części próbki w celu utworzenia płaszczyzny poślizgu. Używając szorstkich lub ząbkowanych systemów pomiarowych, możemy zmniejszyć, a często całkowicie wyeliminować poślizg. Ząbkowanie pozwala na przyłożenie naprężenia na larger obszarze próbki i zapewnia puste przestrzenie, aby pomieścić wszelkie oddzielające się ciecze.

Interpretacja

Właściwości przepływowe próbki są najpierw mierzone przy użyciu zwykłego równoległego systemu pomiarowego. Wynikowa krzywa, patrz rysunek 3, pokazuje "podwójne kolano" (dwie pojedyncze krople na czerwonej krzywej lepkości), wskazujące na poślizg próbki. Dzieje się tak, ponieważ próbka ulega pewnej separacji pod wpływem ścinania, a faza ciągła powoduje obszar o niższej lepkości w pobliżu powierzchni płytki, co pozwala jej raczej ślizgać się niż płynąć w sposób laminarny. Ponowne uruchomienie próbki z ząbkowanymi płytkami pozwala na umieszczenie oddzielonego materiału fazy ciągłej w rowkach bez umożliwienia poślizgu próbki. Krzywa lepkości nie zawiera już podwójnego kolana i powstaje bardziej konwencjonalny profil rozrzedzania ścinaniem.

Stacjonarna powierzchnia płaska jest teraz szczytem ząbków do celów ustawiania szczeliny, jak pokazano na rysunku c) powyżej. Jeśli tylko górna płytka jest ząbkowana, poślizg może być łatwo kontynuowany na dolnej płytce, dlatego należy stosować zarówno szorstką, jak i ząbkowaną górną i dolną płytkę.

Poślizg we wnioskach

Poślizg może wystąpić w skoncentrowanych zawiesinach cząstek stałych i materiałach podatnych naTemperatury i entalpie topnieniaEntalpia syntezy substancji, znana również jako ciepło utajone, jest miarą nakładu energii, zazwyczaj ciepła, która jest niezbędna do przekształcenia substancji ze stanu stałego w ciekły. Temperatura topnienia substancji to temperatura, w której zmienia ona stan ze stałego (krystalicznego) na ciekły (stopiony izotropowo). topnienie wywołane ścinaniem. W przypadku podejrzenia poślizgu, do badania próbki należy użyć chropowatego lub ząbkowanego systemu pomiarowego. Jeśli wyniki uzyskane na płytkach chropowatych i gładkich są identyczne, poślizg nie występuje.

B) Pomiar charakterystyki przepływu lepkości

Wprowadzenie

Kremy do stosowania miejscowego mają zazwyczaj wysoką lepkość przy niskim ścinaniu i niską lepkość przy wysokim ścinaniu. Nieco wyższa lepkość przy niskich prędkościach ścinania zapewnia kremowi dobrą stabilność podczas przechowywania i jest przyjemna pod względem estetycznym, natomiast jeśli balsam ma niską lepkość w stanie spoczynku, może być niestabilny podczas przechowywania, powodując oddzielanie się. Niska lepkość przy wysokich prędkościach ścinania pozwala na szybsze wchłanianie produktu przez skórę podczas wcierania, podczas gdy produkt o wyższej lepkości może działać jako krem barierowy, ponieważ pozostawi grubszą powłokę.

Interpretacja

Warunki wyników przedstawionych na rysunku 4 są wymienione w tabeli 2. Wyniki przedstawione na rysunku 4 pokazują, że próbka A ma bardzo wysoką lepkość przy niskich prędkościach, co wskazuje, że jest to twardy, dobrze skondensowany produkt. Jednak jej lepkość drastycznie spadła przy wyższych prędkościach, stając się rzadką cieczą. Próbka A byłaby zatem prawdopodobnie łatwo wchłaniana przez skórę, co czyni ją idealnym kremem do dostarczania leków.

Tabela 2: Warunki testowe

Wnioski Lepkość Przepływ

Lepkość próbki B przy niskich szybkościach ścinania była niewystarczająco wysoka, aby zapewnić jej dobrą stabilność podczas przechowywania. Podobnie, jej wysoka lepkość przy ścinaniu może nie być wystarczająco niska, aby umożliwić jej dobre wchłanianie przez skórę.

C) Określanie właściwości lepkosprężystych

C1) Oznaczanie siły żelowania

Wprowadzenie

W tym teście obie próbki są poddawane sinusoidalnie rosnącemu naprężeniu. Podczas gdy struktura próbki jest utrzymywana, złożony moduł G* - miara sztywności, pozostaje stały. Jednakże, gdy siły międzycząsteczkowe kremu zostaną pokonane przez naprężenie oscylacyjne, próbka rozpada się, a moduł spada.

Interpretacja

Warunki testowe dla wyników przedstawionych na rysunku 5 podano w tabeli 3. Na rysunku 5 próbka kremu do stosowania miejscowego B wykazała znacznie krótszyLiniowy obszar lepkosprężysty (LVER)W LVER przyłożone naprężenia są niewystarczające do spowodowania strukturalnego rozpadu (plastyczności) struktury, a zatem mierzone są ważne właściwości mikrostrukturalne. liniowy obszar lepkosprężysty niż próbka A, a zatem znacznie łatwiej rozpadnie się pod wpływem wibracji i ruchów small. Długość liniowego obszaru lepkosprężystego jest również dobrym wskaźnikiem stabilności żelu odpornego na sedymentację.

Tabela 3: Warunki testowe

Podsumowanie Siła żelowania

Stosunkowo szybki eksperyment zamiatania amplitudy może wskazać wytrzymałość żelu i jego moduł. Można to zatem wykorzystać do optymalizacji dozowania środków żelujących i innych składników.

C2) Charakteryzowanie żeli i kremów za pomocą oscylacji Przemiatanie częstotliwości

Wprowadzenie

Przemiatanie częstotliwości w liniowym obszarze lepkosprężystym próbki (LVR) może być wykorzystane do scharakteryzowania właściwości lepkosprężystych żelu, kremu lub roztworu. Tam, gdzie materiał ma silne odpychanie cząstka-cząstka lub kropla-kropla, tak jak próbka A, będzie wykazywał strukturę podobną do żelu, a Moduł sprężystościModuł zespolony (składnik sprężysty), moduł magazynowania lub G', jest "rzeczywistą" częścią ogólnego modułu zespolonego próbki. Ten składnik sprężysty wskazuje na stałą lub fazową reakcję mierzonej próbki. moduł sprężystości (G') będzie dominował nad modułem lepkości (G"). Ten typ odpychająco stabilnego systemu charakteryzuje się niewielką zmianą właściwości lepkosprężystych wraz z częstotliwością, jak pokazano dla próbki A.

W przypadku materiałów stabilizowanych przez dodanie dodatku żelowego może się zdarzyć, że zbyt duża ilość dodatku spowoduje, że materiał ulegnie synerezie, w której faza ciekła jest z czasem wydzielana z większości żelu. W takim przypadku preferowana jest nieco słabsza struktura.

Interpretacja

Warunki testowe wyników pokazanych na rysunku 6 podsumowano w tabeli 4. W lepkim materiale, takim jak próbka B, Moduł lepkościModuł zespolony (składnik lepkościowy), moduł stratności lub G'' to "urojona" część ogólnego modułu zespolonego próbki. Ten lepki składnik wskazuje na reakcję próbki pomiarowej podobną do cieczy lub poza fazą. moduł lepkości (G", niebieski) dominuje nad modułem sprężystości (G', czerwony) i oba wykazują zależność od częstotliwości. Możliwe jest również uzyskanie sieci odwracalnej, która daje właściwości sprężyste na jednym krańcu częstotliwości i lepkie na drugim. Jeśli materiał ma zapewniać dobrą stabilność magazynowania, generalnie musi być zdominowany przez sprężystość przy niskich częstotliwościach.

Tabela 4: Warunki testowe

Synereza to ekstrakcja lub wydalanie cieczy z żelu bez zapadania się struktury żelu. To opróżnianie występuje podczas długotrwałego starzenia się żeli, między których fazami (żel i ciecz) panuje wysokie NapięcieOdkształcenie opisuje deformację materiału, który jest obciążony mechanicznie przez siłę zewnętrzną lub naprężenie. Mieszanki gumowe wykazują właściwości pełzania, jeśli zastosowane zostanie obciążenie statyczne.napięcie międzyfazowe. Zagęszczenie poszczególnych faz zmniejsza powierzchnię międzyfazową (przykład: gromadzenie się serwatki na powierzchni jogurtu).

Podsumowanie Przemiatanie częstotliwości oscylacji

Stosunkowo szybki eksperyment przemiatania częstotliwości może wskazać wytrzymałość żelu, jego moduł i charakterystykę przetwarzania. Dane te można zatem wykorzystać do określenia odpowiednich środków żelujących i optymalizacji receptur.

C3) Charakterystyka zależności od temperatury

Wprowadzenie

Lepkość kremów do stosowania miejscowego może znacząco zmieniać się wraz z temperaturą. Ocena długoterminowej stabilności produktu farmaceutycznego i higieny osobistej za pomocą tradycyjnych metod może być żmudna i czasochłonna, jednak użycie reometru znacznie to upraszcza. Podczas projektowania testu musimy wziąć pod uwagę warunki środowiskowe, które produkt może napotkać podczas swojego życia, tj. prawdopodobnie poniżej zera do nawet 50°C podczas transportu. W takich warunkach produkty mogą ulec pogorszeniu i stać się wizualnie nieakceptowalne i/lub mniej skuteczne.

Interpretacja

Tabela 5 przedstawia warunki pomiaru dla wyników eksperymentu przedstawionych na rysunku 7. Aby określić stabilność temperaturową takich produktów, konieczne jest monitorowanie zachowania reologicznego produktu przez szereg cykli temperaturowych. Najlepiej jest to ocenić poprzez monitorowanie modułu zespolonego (G*) w funkcji temperatury. Stabilny termicznie system powinien wykazywać podobne zachowanie podczas cykli, ponieważ mikrostruktura nie powinna ulec zmianie. W przypadku próbek niestabilnych termicznie, cykliczne zmiany temperatury spowodują, że Moduł zespolonyZłożony moduł składa się z dwóch składników, modułu magazynowania i modułu stratności. Moduł magazynowania (lub moduł Younga) opisuje sztywność, a moduł stratności opisuje tłumienie (lub lepkosprężystość) odpowiedniej próbki przy użyciu metody dynamicznej analizy mechanicznej (DMA). moduł zespolony będzie miał inną zależność od temperatury w każdym cyklu termicznym.

Tabela 5: Warunki testowe

Wnioski Zależność od temperatury

Niniejszy test przedstawia metodologię i dane dotyczące stabilności termicznej dla dwóch preparatów kremów do stosowania miejscowego.

Podsumowanie

Seria trzech testów na reometrze rotacyjnym Kinexus może być wykorzystana do automatycznego scharakteryzowania wszystkich czterech wymagań FDA dla próbki kremu do stosowania miejscowego. Ponadto, jeśli testy są przeprowadzane począwszy od najmniej niszczącego i kończąc na najbardziej niszczącym, wszystkie mogą być wykonane przy jednym załadowaniu próbki bez udziału użytkownika między etapami ładowania i czyszczenia. Będą to najpierw testy Amplitude Sweep i Frequency Sweep, a następnie testy Yield Stress i Viscometry Flow Curve. Korzystając z reometru Kinexus, można użyć następujących sekwencji:

1) Oscillation_0006 Amplitude sweep with LVR plus strain frequency sweep with cross over.rseq

2) Toolkit_V003 Naprężenie plastyczneGranica plastyczności jest definiowana jako naprężenie, poniżej którego nie występuje przepływ; dosłownie zachowuje się jak słabe ciało stałe w spoczynku i ciecz po ugięciu.Naprężenie plastyczne (rampa naprężenia)

3) Toolkit_V001 Tabela szybkości ścinania

Test oscylacyjny Amplitude Sweep w kroku 1 - C1) jest zaprojektowany tak, aby automatycznie zatrzymywał się, gdy odkształcenie nieznacznie przekracza LVR próbki, a moduł spada o >1% przez 5 kolejnych punktów. Zapobiega to znacznemu uszkodzeniu próbki i jest z pewnością mniej uciążliwe dla materiału niż ponowne załadowanie nowej próbki.

Przemyślenia końcowe

Pobieranie próbek i odtwarzalność

Podobnie jak w przypadku każdego testu, uzyskane wyniki są tak dobre, jak użyta próbka, a zatem pobieranie próbek musi być reprezentatywne dla większości badanego materiału. Dlatego zaleca się pobieranie próbek z trzech lub więcej miejsc w partii, aby upewnić się, że próbki reprezentują całość. Normalne jest również przeprowadzenie testu odtwarzalności na co najmniej jednej z próbek trzy (lub więcej) razy w celu ustalenia statystycznej dokładności techniki i wyników testu.

Ustawienie parametrów specyfikacji kontroli jakości

Podczas gdy często zdarza się, że test QC w innym obszarze analizy ma specyfikację pozytywnego/negatywnego wyniku ±10%, należy zauważyć, że w przypadku reologii większość właściwości materiału ma zależności logarytmiczno-mikroskopowe. Dlatego też zaskakujące może być stwierdzenie, że zamiast lepkości mleka pełnego o 20% wyższej od lepkości wody (na przykład), lepkość ta jest bliższa 400% lepkości wody. Podobnie trudno jest ręcznie dostrzec różnice między dwoma kremami, jeśli krem ma mniej niż dwa razy większą lepkość niż inny. Dlatego należy zdecydowanie odradzać ustalanie arbitralnie ścisłych specyfikacji kontroli jakości.

Reometr NETZSCH Kinexus może być wykorzystany do dokładnego scharakteryzowania właściwości kremów do stosowania miejscowego z dokładnością, powtarzalnością i minimalnym zaangażowaniem użytkownika. Ta solidna technika może być zatem wykorzystywana do optymalizacji obecnych receptur i tworzenia nowych produktów zgodnie z przepisami FDA dotyczącymi składania wniosków ANDA.