Введение
В США, когда производитель хочет создать генерическую версию непатентованного препарата, он должен выполнить несколько требований, предъявляемых Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA1). Они включают этапы Q1, Q2 и Q3, где Q1 показывает, что новый препарат содержит те же компоненты, что и препарат из референтного списка (RLD). Q2 показывает, что эти компоненты имеют тот же состав и количество ±5%, а Q3 показывает, что они обладают теми же физическими свойствами, такими как размер частиц, реология, полиморфная форма и т.д. Гранулометрический состав и реология должны примерно соответствовать оригинальному инновационному препарату (OID), поскольку время впитывания и характеристики крема для местного применения тесно связаны с размером частиц и реологией продукта, где частицы smaller и материалы с меньшей вязкостью обеспечивают более быстрое впитывание.
1 Данное руководство по применению не должно рассматриваться как отражение мнения или политики Управления по контролю за продуктами и лекарствами США.
Реологическая характеристика
Реологическая характеристика включает в себя предел текучести, кривую вязкостного течения и вязкоупругие свойства (измерения в режиме колебаний), чтобы продемонстрировать, что новая рецептура будет работать примерно так же, как и OID. Несколько примеров таких исследований будут представлены на следующих страницах. Другие испытания также могут быть полезны, но не являются обязательными, например, термическая стабильность (замораживание-оттаивание, горячий-холодный климат), как показано в разделе C3, и время восстановления после сдвига. Эти испытания также могут быть проведены с помощью реометра NETZSCH Kinexus, а иногда даже на одном образце загрузки.
Несколько примеров таких исследований будут представлены на следующих страницах. Другие испытания также могут быть полезны, но не являются обязательными, например, термическая стабильность (замораживание-оттаивание, горячий-холодный климат), как показано в разделе C3, и время восстановления после сдвига. Эти испытания можно также проводить с помощью реометра NETZSCH Kinexus, а иногда даже на одном образце загрузки.
A1) Определение напряжения текучести в кремах для местного применения
Введение
Предел текучести материала - это напряжение, необходимое для начала его течения, которое определяет его консистенцию в состоянии покоя, устойчивость к осаждению при хранении, а также давление, необходимое для перекачивания или распределения материала. При приложении напряжения образец с пределом текучести первоначально ведет себя как упругое твердое тело. Мгновенная вязкость увеличивается, так как чем больше напряжение, приложенное к образцу, тем сильнее он сопротивляется течению. Когда достигается предел текучести, образец начинает течь, и измеренная вязкость быстро падает. Таким образом, пик кривой вязкости указывает на предел текучести образца.
Интерпретация
Условия для получения результатов, представленных на рисунке 1, обобщены в таблице 1. На рисунке 1 образец A показал предел текучести 100 Па и, следовательно, будет сопротивляться откачке или течению немного больше, чем образец B, который показал предел текучести 60 Па.
Таблица 1: Условия испытаний
| Образцы | Крем для местного применения |
| Геометрия | Система конусов или параллельных пластин 40 мм с ловушкой для растворителя |
| Температура | 25°C |
Используемая последовательность: Toolkit_V003 Напряжение текучести (Stress Ramp) | 1 - 200 Па, линейное масштабирование вверх |
| Время рампы | 30 секунд |
Кремы для местного применения представляют собой смесь масла и воды в качестве основы. Они создаются двумя разными способами, но с использованием одних и тех же ингредиентов. Один способ называется эмульсией "масло в воде", а другой - эмульсией "вода в масле". Они используются для нанесения стероидов, увлажняющих средств и антибиотиков, например, гидрокортизона, и могут лечить некоторые кожные заболевания, такие как экзема, псориаз и дерматит. Кроме того, они могут помочь в устранении дрожжевых инфекций и заменить гормоны.
https://burtsrx.com/topical-creams-uses-treatments-dosage
Заключение Напряжение текучести
Предел текучести образца показывает, как он будет вести себя в состоянии покоя. Так как эти измерения обычно имеют логарифмическую величину, важно не ожидать слишком близкого соответствия значений предела текучести нового препарата и препаратов OID.
A2) Преодоление "проскальзывания" при определении характеристик концентрированных суспензий
Введение
Обычная проблема при измерении концентрированных суспензий, таких как кремы для местного применения, как показано здесь, заключается в том, что вместо обычного ламинарного сдвига образец начинает проскальзывать. Скольжение может происходить как на верхней, так и на нижней поверхности, как показано на рис. 2.
Скольжение происходит либо из-за того, что материал претерпевает локальное фазовое изменение, вызванное напряжением, либо из-за того, что жидкая фаза отделяется от основной массы образца, образуя плоскость скольжения. Использование шероховатых или зубчатых измерительных систем позволяет уменьшить, а зачастую и полностью устранить проскальзывание. Зазубрины позволяют прикладывать напряжение к образцу на larger площади и обеспечивают пустоты для размещения любых разделяющихся жидкостей.
Интерпретация
Сначала измеряются свойства текучести образца с помощью обычной измерительной системы с параллельными пластинами. Полученная кривая, см. рис. 3, показывает "двойное колено" (два отдельных падения на красной кривой вязкости), что свидетельствует о проскальзывании образца. Это происходит потому, что образец подвергается некоторому разделению при сдвиге, и непрерывная фаза вызывает область пониженной вязкости вблизи поверхностей пластин, что позволяет ей проскальзывать, а не течь ламинарно. Повторное прогонка образца с зубчатыми пластинами позволяет отделенному материалу непрерывной фазы разместиться в канавках, не допуская проскальзывания образца. Кривая вязкости больше не содержит двойного колена, и получается более традиционный профиль сдвигового разрежения.
Неподвижная плоская поверхность теперь является вершиной зубцов для установки зазора, как показано на рисунке c) выше. Если зазубрины нанесены только на верхнюю пластину, то проскальзывание может легко продолжаться на нижней пластине, поэтому следует использовать как верхнюю, так и нижнюю пластины с шероховатостями или зазубринами.
Проскальзывание выводов
Проскальзывание может возникнуть в концентрированных суспензиях твердых частиц и материалах, подверженных плавлению при сдвиге. При подозрении на проскальзывание для испытания образца следует использовать шероховатую или зубчатую измерительную систему. Если результаты, полученные на шероховатой и гладкой пластинах, идентичны, значит, проскальзывания не происходит.
B) Измерение характеристик вязкостного потока
Введение
Кремы для местного применения обычно имеют высокую вязкость при низких ножницах и низкую - при высоких. Немного более высокая вязкость при низких скоростях сдвига придает крему хорошую стабильность при хранении и эстетически приятна, в то время как, если лосьон имеет низкую вязкость в состоянии покоя, он может быть нестабильным при хранении, давая расслоение. Низкая вязкость при высоких скоростях сдвига позволяет продукту быстрее впитываться в кожу при втирании, в то время как продукт с более высокой вязкостью здесь может действовать как барьерный крем, поскольку он оставляет более плотное покрытие.
Интерпретация
Условия получения результатов, показанных на рисунке 4, приведены в таблице 2. Результаты на рисунке 4 показывают, что образец A имеет очень высокую вязкость при низких скоростях, что говорит о том, что это твердый, хорошо текучий продукт. Однако при более высоких скоростях его вязкость резко падает, превращаясь в тонкую жидкость. Поэтому образец А, вероятно, легко впитывается в кожу, что делает его идеальным кремом для доставки лекарств.
Таблица 2: Условия испытаний
| Геометрия | Система конусных или параллельных пластин 40 мм с ловушкой для растворителя |
| Зазор | 500 мкм или конусный зазор |
| Температура | 27°C (~ температура поверхности тела) |
Используемая последовательность: Toolkit_V001 Таблица скорости сдвига | 0.1 - 200 1/с, вверх, логарифмическое масштабирование, с подгонкой модели по закону мощности |
Заключение Вязкость потока
Вязкость образца B при низких скоростях сдвига была недостаточно высокой, чтобы придать ему хорошие свойства стабильности при хранении. Аналогично, вязкость при высоких скоростях сдвига может быть недостаточно низкой, чтобы позволить ему хорошо впитываться в кожу.
C) Определение вязко-эластичных свойств
C1) Определение прочности гелеобразования
Введение
В этом испытании оба образца подвергаются синусоидально возрастающему напряжению. Пока структура образца сохраняется, комплексный модуль G* - показатель жесткости - остается постоянным. Однако когда межмолекулярные силы крема преодолеваются под действием колебательного напряжения, образец разрушается, и модуль упругости падает.
Интерпретация
Условия испытаний для результатов, представленных на рисунке 5, приведены в таблице 3. На рисунке 5 образец крема для местного применения B имеет гораздо более короткую линейную вязкоупругую область, чем образец A, и поэтому он легче разрушается при вибрации и движении small. Длина линейной вязкоупругой области также является хорошим показателем устойчивости геля к седиментации.
Таблица 3: Условия испытаний
| Образцы | Гели для заживления ран, гели для местного применения и т.д. |
| Геометрия | Конус или параллельная система пластин 40 мм с ловушкой для растворителя |
| Температура | 25°C |
Колебания_0006_амплитуда развертка с LVR плюс деформация частотная развертка с кросс rseq | 0.1 - 100 Па, вверх, логарифмическое масштабирование |
Заключение Прочность гелеобразования
Сравнительно быстрое измерение амплитуды позволяет определить прочность геля и его модуль упругости. Это может быть использовано для оптимизации дозирования гелеобразователей и других компонентов.
C2) Определение характеристик гелей и кремов с помощью осцилляции
Введение
Для определения вязкоупругих свойств геля, крема или раствора можно использовать частотную развертку в области линейной вязкоупругости (LVR) образца. Если материал обладает сильным отталкиванием частиц от частиц или капель от капель, как, например, образец A, он будет иметь гелеобразную структуру, а модуль упругости (G') будет преобладать над модулем вязкости (G"). Этот тип отталкивающе стабильной системы характеризуется незначительным изменением вязкоупругих свойств с частотой, как показано для образца A.
Для материалов, стабилизированных добавлением гелеобразующей добавки, может оказаться, что слишком большое количество добавки приводит к синерезису, когда жидкая фаза со временем вытекает из основной массы геля. В этом случае предпочтительнее немного ослабленная структура.
Интерпретация
Условия испытаний для результатов, показанных на рисунке 6, обобщены в таблице 4. В вязком материале, таком как образец B, модуль вязкости (G", синий) преобладает над модулем упругости (G', красный), и оба показывают зависимость от частоты. Также можно получить обратимую сеть, которая дает упругие свойства на одном пределе частоты и вязкие - на другом. Если от материала требуется хорошая стабильность хранения, он, как правило, должен обладать упругими свойствами на низких частотах.
Таблица 4: Условия испытаний
| Образцы | Гели или кремы |
| Геометрия | Конус или параллельная пластина 40 мм с ловушкой для растворителя |
| Частотная развертка | 10 - 0,1 Гц |
Колебания_0006 Амплитуда развертка с LVR плюс деформация частотная развертка с кросс over.rse | 0.010 (или в LVR, как было установлено из эксперимента по амплитудной развертке ранее) |
Синерезис - это извлечение или вытеснение жидкости из геля без разрушения его структуры. Такое вытеснение происходит при длительном стоянии (старении) гелей, между фазами которых (гелеобразователем и жидкостью) преобладает высокое межфазное натяжение. Уплотнение отдельных фаз уменьшает межфазную площадь (пример: сбор сыворотки на поверхности йогурта).
Вывод частоты колебаний
Относительно быстрый эксперимент с частотной разверткой позволяет определить прочность геля, его модуль упругости и характеристики обработки. Эти данные могут быть использованы для определения подходящих гелеобразователей и оптимизации рецептур.
C3) Характеристика температурной зависимости
Введение
Вязкость кремов для местного применения может значительно изменяться в зависимости от температуры. Оценка долгосрочной стабильности фармацевтических продуктов и средств личной гигиены традиционными методами может быть утомительной и трудоемкой, однако использование реометра значительно упрощает эту задачу. При разработке теста необходимо учитывать условия окружающей среды, с которыми продукт может столкнуться в течение срока службы, т.е. от низких температур до 50°C при транспортировке. В таких условиях продукт может испортиться и стать визуально неприемлемым и/или менее эффективным.
Интерпретация
В таблице 5 приведены условия измерений для результатов эксперимента, представленных на рисунке 7. Для того чтобы определить температурную стабильность таких продуктов, необходимо проследить за реологическим поведением продукта в течение нескольких температурных циклов. Лучше всего это можно оценить путем наблюдения за комплексным модулем упругости (G*) в зависимости от температуры. Термически стабильная система должна демонстрировать аналогичное поведение при циклировании, поскольку микроструктура не должна измениться. Для термически нестабильных образцов температурные циклы приведут к тому, что комплексный модуль будет иметь другую температурную зависимость для каждого термического цикла.
Таблица 5: Условия испытаний
| Образцы | Образцы кремов и гелей для местного применения |
| Геометрия | Система конусов или параллельных пластин 40 мм с ловушкой для растворителя |
| Предварительное измерение амплитуды | Деформация от 0,01% до 100%, вверх, логарифмическое масштабирование, 7 точек на декада 5 точек подряд. Затем берется деформация в LVR для испытания на колебание испытание на температурный темп. |
| Температура | от 10 до 50°C (температурный темп вверх и вниз) со скоростью 3°C/мин |
Используйте последовательность: rSolution_0018 Оценка термостабильность продукта путем температурного циклирования.rseq | Деформация: 0,005 (или как получено из амплитудной развертки выше), Частота: 1 Гц, Время задержки: 1 секунда, Время ожидания: 0 секунд |
Заключение Зависимость от температуры
В этом тесте представлены методология и данные по термостабильности для двух рецептур кремов для местного применения.
Резюме
Серия из трех тестов на ротационном реометре Kinexus может быть использована для автоматического определения характеристик всех четырех требований FDA к образцу крема для местного применения. Более того, если проводить испытания, начиная с наименее разрушительного и заканчивая наиболее разрушительным, то все они могут быть выполнены при одной загрузке образца без участия пользователя между этапами загрузки и очистки. Сначала проводятся испытания на амплитудную и частотную развертку, затем на напряжение текучести и вискозиметрическую кривую течения. Используя реометр Kinexus, вы можете использовать следующие последовательности:
1) Oscillation_0006 Amplitude sweep with LVR plus strain frequency sweep with cross over.rseq
2) Toolkit_V003 Yield Stress (Stress Ramp)
3) Инструментарий_V001 Таблица скорости сдвига
Колебательный тест Amplitude Sweep (шаг 1 - C1) предназначен для автоматической остановки, когда деформация лишь немного превышает LVR образца, а модуль падает на >1% в течение 5 последовательных точек. Это предотвращает значительное разрушение образца и, безусловно, является менее сильным воздействием на материал, чем загрузка нового образца.
Заключительные размышления
Отбор образцов и воспроизводимость
Как и при любом другом тестировании, полученные результаты хороши лишь настолько, насколько хороша используемая проба, поэтому выборка должна быть репрезентативной для основной массы испытуемого материала. Поэтому предпочтительно отбирать образцы в трех или более местах партии, чтобы убедиться, что образцы представляют всю партию. Кроме того, обычно проводится испытание на воспроизводимость хотя бы одного из образцов три (или более) раза, чтобы установить статистическую точность методики и результатов испытания.
Установка параметров спецификации контроля качества
Несмотря на то, что для QC-тестов в других областях анализа характерна погрешность ±10% или около того, следует отметить, что в реологии большинство свойств материала имеют логарифмическую зависимость. Поэтому может быть удивительно услышать, что вязкость цельного молока не на 20 % выше, чем у воды (например), а ближе к 400 % от вязкости воды. Аналогичным образом, трудно уловить разницу между двумя кремами вручную, если вязкость одного крема меньше в два раза, чем вязкость другого. Поэтому крайне не рекомендуется устанавливать произвольно жесткие спецификации для контроля качества.
Реометр NETZSCH Kinexus может быть использован для точной характеристики свойств кремов для местного применения с точностью, воспроизводимостью и минимальным участием пользователя. Таким образом, этот надежный метод может быть использован для оптимизации текущих рецептур и создания новых продуктов в соответствии с правилами FDA для подачи заявок ANDA.